Hemokini

Hemokini (grč. kinos, kretanje) su familija malih citokina, ili proteina izlučenih iz ćelija. Njihovo ime potiče od njihove sposobnosti da indukuju usmerenu hemotaksu u okolnim responsivnim ćelijama; oni su hemotaksni citokini. Proteini su klasifikovani kao hemokini na osnovu zajedničkih strukturnih karakteristika, kao što je mala veličina (oni su svi imaju molekulsku težinu od približno 8-10 kDa), i prisustva četiri cistein ostatka u konzerviranim lokacijama koje su ključne za formiranje njihovog 3-dimenzionalnog oblika. Međutim, ovi proteini su istorijski bili poznati pod nekoliko drugih imena uključujući SIS familija citokina, SIG familija citokina, SCY familija citokina, Trombocit faktor-4 superfamilija ili interkrini. Neki hemokini se smatraju proinflamatornim i mogu biti indukovani tokom imunog odgovora da privuku ćelije imunskog sistema na mesto infekcije, dok se drugi smatraju homeostaznim. Oni učestvuju u kontroli migracije ćelija u toku normalnih procesa održavanja tkiva ili tokom razvoja. Hemokini su prisutni u svim kičmenjacima, nekim virusima i bakterijama, a nisu prisutni kod beskičmenjaka. Ovi proteini dejstvuju putem interakcija sa G protein-spregnutim transmembranskim receptorima koji se nazivaju hemokinski receptori, i koji se selektivno nalaze na površini ciljnih ćelija hemokina.^[1]^[2]

Funkcija

Hemokini koje ispuštaju inficirane ili oštećene ćelije formiraju koncentracioni gradijent. Privučene ćelije se kreću u pravcu koncentracionog gradijenta hemokina.

Glavna uloga hemokina je da dejstvuju kao hemoatraktanti koji usmeravaju ćelijsku migraciju.^[1] Ćelije koje su privučene hemoatraktantima slede signal rastuće koncentracije hemokina ka njegovom izvoru. Neki hemokini učestvuju u kontroli ćelija imunskog sistema tokom procesa imunog nadzora. Oni usmeravaju limfocite ka limfnim čvorovima gde si oni u mogućnosti da detektuju prisustvo patogena putem interakcija sa antigen-prezentirajućim ćelijama koje se nalaze u tim tkivima. Oni su poznati kao homeostazni hemokini. Oni se stvaraju i izlučuju bez stimulacije njihovih izvornih ćelija. Neki hemokini imaju ulogu u razvoju; oni promovišu angiogenezu (rast novih krvnih sudova), ili navode ćelije ka tkivima koja proizvode specifične signale kritične za ćelijsko sazrevanje. Drugi hemokini su inflamatorni, i oni se oslobađaju iz širokog varijateta ćelija u responsu na bakterijske infekcije, viruse i agense koji izazivaju fizičke povrede kao što su silika ili uratni kristali koji se javljaju kod gihta. Njihovo oslobađanje je često stimulisano proinflamatornim citokinima kao što je interleukin 1. Inflamatorni hemokini funkcionišu uglavnom kao hemoatraktanti za leukocite. Oni privlače monocite, neutrofile i druge efektorske ćelije iz krvi na mesta infekcije ili oštećena tkiva. Određeni inflamatorni hemokini aktiviraju ćelije da otpočnu imuni respons ili promovišu zarastanje rane. Njih oslobađaju mnogi tipovi ćelija i oni navode ćelije urođenog i adaptivnog imunskog sistema.

Strukturne karakteristike

Svi hemokini imaju tipičnu Grčki ključ strukturu koja je stabilizovana sa dve disulfidne veze između konzerviranih cisteinskih ostataka.

Proteini se klasifikuju u hemokin familije na osnovu njihovih strukturnih karakteristika, a ne samo njihove sposobnosti da privlače ćelije. Svi hemokini su mali, sa molekularnom masom između 8 i 10 kDa. Oni su približno 20-50% identični jedan s drugim; odnosno, oni dele genetsku sekvencu, i njihove aminokiselinske sekvence su homologne. Oni takođe poseduju konzervirane aminokiseline koje su važne za formiranje njihove 3-dimenzionalne ili tercijarne strukture,^[3] kao što su (u većini slučajeva) četiri cisteina. Dva disulfidna mostova omogućavaju stvaranje oblika Grčkog ključa koji je karakterističan za hemokine. Intramolekularne disulfidne veze tipično povezuju prvi sa trećim, i drugi sa četvrtim cisteinskim ostatkom (numerisanim po redosledu u proteinskoj sekvenci hemokina). Tipični hemokin proteini nastaju kao propeptidi, koji počinju sa signalnim peptidom od približno 20 aminokiselina koji se odseca od aktivnog (zrelog) dela molekula u toku procesa sekrecije iz ćelije. Prva dva cisteina, u hemokinima, su locirana blizo N-terminalnog kraja proteina. Treći cistein je u centru molekula, A četvrti blizo C-terminal kraja. Petlja od približno deset aminokiselina sledi prva dva cisteina i ona je poznata kao N-petlja. Tome sledi jednostruki 3₁₀-heliks, tri β-lanca i C-terminalni α-heliks. Ovi heliksi i ravni su povezani sa zaokretima koji se nazivaju 30s, 40s i 50s petlje; treći i četvrti cistein su locirani u 30s i 50s petljama.^[4]

Tipovi

CC hemokini

Ime	Gen	Druga imena	Receptor	Uniprot
CCL1	Scya1	I-309, TCA-3	CCR8
CCL2	Scya2	MCP-1	CCR2, CCR2	P13500
CCL3	Scya3	MIP-1a	CCR1	P10147
CCL4	Scya4	MIP-1ß	CCR1, CCR5	P13236
CCL5	Scya5	RANTES	CCR5	P13501
CCL6	Scya6	C10, MRP-2	CCR1	P27784
CCL7	Scya7	MARC, MCP-3	CCR2	P80098
CCL8	Scya8	MCP-2	CCR1, CCR2B, CCR5	P80075
CCL9/CCL10	Scya9	MRP-2, CCF18, MIP-1?	CCR1	P51670
CCL11	Scya11	Eotaxin	CCR2, CCR3, CCR5	P51671
CCL12	Scya12	MCP-5		Q62401
CCL13	Scya13	MCP-4, NCC-1, Ckß10	CCR2, CCR3, CCR5	Q99616
CCL14	Scya14	HCC-1, MCIF, Ckß1, NCC-2, CCL	CCR1	Q16627
CCL15	Scya15	Leukotactin-1, MIP-5, HCC-2, NCC-3	CCR1, CCR3	Q16663
CCL16	Scya16	LEC, NCC-4, LMC, Ckß12	CCR1, CCR2, CCR5, CCR8	O15467
CCL17	Scya17	TARC, dendrokine, ABCD-2	CCR4	Q92583
CCL18	Scya18	PARC, DC-CK1, AMAC-1, Ckß7, MIP-4		P55774
CCL19	Scya19	ELC, Exodus-3, Ckß11	CCR7	Q99731
CCL20	Scya20	LARC, Exodus-1, Ckß4	CCR6	P78556
CCL21	Scya21	SLC, 6Ckine, Exodus-2, Ckß9, TCA-4	CCR7	O00585
CCL22	Scya22	MDC, DC/ß-CK	CCR4	O00626
CCL23	Scya23	MPIF-1, Ckß8, MIP-3, MPIF-1	CCR1	P55773
CCL24	Scya24	Eotaxin-2, MPIF-2, Ckß6	CCR3	O00175
CCL25	Scya25	TECK, Ckß15	CCR9	O15444
CCL26	Scya26	Eotaxin-3, MIP-4a, IMAC, TSC-1	CCR3	Q9Y258
CCL27	Scya27	CTACK, ILC, Eskine, PESKY, skinkine	CCR10	Q9Y4X3
CCL28	Scya28	MEC	CCR3, CCR10	Q9NRJ3
CXC hemokini
Ime	Gen	Druga imena	Receptor	Uniprot
CXCL1	Scyb1	Gro-a, GRO1, NAP-3, KC	CXCR2	P09341
CXCL2	Scyb2	Gro-ß, GRO2, MIP-2a	CXCR2	P19875
CXCL3	Scyb3	Gro-?, GRO3, MIP-2ß	CXCR2	P19876
CXCL4	Scyb4	PF-4	CXCR3B	P02776
CXCL5	Scyb5	ENA-78	CXCR2	P42830
CXCL6	Scyb6	GCP-2	CXCR1, CXCR2	P80162
CXCL7	Scyb7	NAP-2, CTAPIII, ß-Ta, PEP		P02775
CXCL8	Scyb8	IL-8, NAP-1, MDNCF, GCP-1	CXCR1, CXCR2	P10145
CXCL9	Scyb9	MIG, CRG-10	CXCR3	Q07325
CXCL10	Scyb10	IP-10, CRG-2	CXCR3	P02778
CXCL11	Scyb11	I-TAC, ß-R1, IP-9	CXCR3, CXCR7	O14625
CXCL12	Scyb12	SDF-1, PBSF	CXCR4, CXCR7	P48061
CXCL13	Scyb13	BCA-1, BLC	CXCR5	O43927
CXCL14	Scyb14	BRAK, bolekine		O95715
CXCL15	Scyb15	Lungkine, WECHE		Q9WVL7
CXCL16	Scyb16	SRPSOX	CXCR6	Q9H2A7
CXCL17	VCC-1	DMC, VCC-1		Q6UXB2
C hemokini
Ime	Gen	Druga imena	Receptor	Uniprot
XCL1	Scyc1	Lymphotactin a, SCM-1a, ATAC	XCR1	P47992
XCL2	Scyc2	Lymphotactin ß, SCM-1ß	XCR1	Q9UBD3
CX3C hemokini
Ime	Gen	Druga imena	Receptor	Uniprot
CX3CL1	Scyd1	Fractalkine, Neurotactin, ABCD-3	CX3CR1	P78423

Članovi hemokin familije se dele u četiri grupe u zavisnosti od rastojanja između njihova prva dva cistein ostatka. Nomenklatura hemokin je, npr.: CCL1 za ligand 1 iz CC-familije hemokina, i CCR1 za njegov respektivni receptor.

CC hemokini

CC hemokin (ili ß-hemokin) proteini imaju dva susedna cisteina (aminokiseline), blizo njihovog amino terminusa. Najmanje 27 različitih članova ove podgrupe je poznato kod sisara. Oni se nazivaju CC hemokin ligandi (CCL) 1 do 28; CCL10 je isti kao CCL9. Hemokini ove supfamilije obično sadrže četiri cisteina (C4-CC hemokini). Mali broj CC hemokina poseduje šest cisteina (C6-CC hemokini). C6-CC hemokini uključuju CCL1, CCL15, CCL21, CCL23 i CCL28.^[5] CC hemokini indukuju migraciju monocita i drugih ćelijskih tipova kao što su NK ćelije i dendritske ćelije.

U CC hemokine se uvrstava monocit hemoatraktant protein-1 (MCP-1 ili CCL2) koji podstiče monocite da napuste krvotok i u uđu u okolno tkivo gde postaju makrofage tkiva.

CCL5 (ili RANTES) privlači ćelije poput T ćelija, eosinofila i bazofila koje izražavaju receptor CCR5.

CXC hemokini

Dva N-terminalna cisteina CXC hemokina (ili α-hemokina) su razdvojena sa jednom aminokiselinom, koja je predstavljena sa "X" u imenu. 17 različitih CXC hemokina je opisano kod sisara. Oni se podeljeni u dve kategorije:

chemokini sa specifičnom aminokiselinskom sekvencom (motivom) glutaminska kiselina-leucin-arginin (ELR) neposredno pre prvog cisteina u CXC motivu (ELR-pozitivni), i
chemokini bez ELR motiva (ELR-negativni).

ELR-pozitivni CXC hemokini specifično indukuju migraciju neutrofila, i interaguju sa hemokinskim receptorima CXCR1 i CXCR2. Jedan primer ELR-pozitivnog CXC hemokina je interleukin-8 (IL-8), koji indukuje neutrofile da napuste krvotok i uđu u okolno tkivo. Drugi CXC hemokini kojima nedostaje ELR motiv, kao što je CXCL13, su obično hemoatraktanti za limfocite. CXC hemokini se vezuju za CXC hemokinske receptore, od kojih je sedam otkriveno do sada. Oni su označeni sa CXCR1-7.

C hemokini

Treća grupa hemokina je poznata kao C hemokini (ili γ hemokini). Ona se razlikuje od svih drugih hemokina po tome što ona ima samo dva cisteina; jedan N-terminalni cistein i još jedan nešto niže. Dva hemokina iz ove grupe su bila opisana. Oni se zovu XCL1 (limfotaktin-α) i XCL2 (limfotaktin-ß). Ovi hemokini privlače T ćelijske prekurzore u timus.

CX₃C hemokini

Četvrta grupa je takođe bila otkrivena, i njeni članovi imaju tri aminokiseline između dva cisteina. Oni se nazivaju CX₃C hemokini (ili d-hemokini). Jedini CX₃C hemokin otkriven do sada se zove fraktalkin (ili CX₃CL1). On može biti bilo izlučen, ili pričvršćen za površinu ćelije koja ga izražava, tako da može da služi bilo kao hemoatraktant, ili kao adhezioni molekul.

Receptori

Hemokinski receptori su G protein-spregnuti receptori sa 7 transmembranskih domaina koji se nalaze na površini leukocita. Približno 19 različitih hemokinskih receptora je bilo karakterisano do danas. Oni su podeljeni u četiri familije na osnovu tipa hemokina koji vezuju: CXCR koji vezuju CXC hemokine, CCR koji vezuju CC hemokine, CX3CR1 koji vezuje CX3C hemokin (CX3CL1), i XCR1 koji vezuje dva XC hemokina (XCL1 i XCL2). Oni imaju mnoge zajedničke osobine; oni su slični po veličini (sa oko 350 aminokiselina), imaju kratak, kiseo N-terminalni kraj, sedam heliksnih transmembranskih domena sa tri intracelularne i tri ekstracelularne hidrofilne petlje, i intracelularnim C-terminusom koji sadrži serin i treonin ostatke koji su važni za regulaciju receptora. Prve dve ekstracelularne petlje hemokinskih receptora imaju konzervirane cistein ostatke koji omogućavaju formiranje disulfidnih mostova između petlji. G proteini su spregnuti sa C-terminalnim krajem hemokinkog receptora čime omogućavaju intracelularni prenos signala nakon aktivacije receptora, dok N-terminalni domen hemokinkog receptora određuje specifičnost ligand vezivanja.^[6]

Prenos signala

Hemokinski receptori se asociraju sa G-proteinima da bi transmitovali ćelijske signale nakon vezivanja liganda. Aktivacija G-proteina hemokinkim receptorima, uzrokuje naknadnu aktivaciju enzima poznatog kao fosfolipaza C (PLC). PLC rascepljuje molekul fosfatidilinozitol (4,5)-bisfosfat (PIP2) u dva molekula sekundarnih glasnika poznata kao inozitol trifosfat (IP3) i diacilglicerol (DAG) koji pokreću intracelularne signalizacione događaje; DAG aktivira enzim protein kinaza C (PKC), a IP3 uzrokuje oslobađanje kalcijuma iz intracelularnih ostava. Ovi događaji promovišu veliki broj signalnih kaskada (kao što je put MAP kinaze) koji generiše response poput hemotakse, degranulacije, oslobađanje superoksid anjona i promene u afiniteta ćelijskih adhezionih molekula integrina unutar ćelija koje izražavaju hemokinski receptor.^[6]

Kontrola infekcije

Otkriće da β hemokini RANTES, MIP (makrofagni inflamatorni protein) 1α i 1β (koji se sada respektivno nazivaju CCL5, CCL3 i CCL4) supresuju HIV-1 proizvela je inicijalnu vezu i ukazala na ćinjenicu da ovi molekuli možda kontrolišu infekcije kao deo imunskih in vivo responsa.^[7] Asocijacija hemokin proizvodnje sa antigen-indukovanim proliferativnim responsom, povoljnijim kliničkim statusom HIV infekcije, kao i sa neinficiranim statusom osoba sa rizikom od infekcije, sugestira pozitivnu ulogu ovih molekula u kontroli prirodnog kursa HIV infekcije.^[8]

Vidi još

Parakrina signalizacija

Reference

^ ^а ^б Thomas J. Kindt; Richard A. Goldsby; Barbara Anne Osborne; Janis Kuby (2006). Kuby Immunology (6 изд.). New York: W H Freeman and company. ISBN 1429202114.
^ Mire-Sluis, Anthony R.; Thorpe, Robin, ур. (1998). Cytokines (Handbook of Immunopharmacology). Boston: Academic Press. ISBN 0-12-498340-5.
^ Donald Voet; Judith G. Voet (2005). „Chapter 8. Three-Dimensional structures of proteins”. Biochemistry (3 изд.). Wiley. ISBN 9780471193500.
^ Fernandez E, Lolis E (2002). „Structure, function, and inhibition of chemokines”. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 42: 469—99. PMID 11807180. doi:10.1146/annurev.pharmtox.42.091901.115838.
^ Laing K, Secombes C (2004). „Chemokines”. Dev Comp Immunol. 28 (5): 443—60. PMID 15062643. doi:10.1016/j.dci.2003.09.006.
^ ^а ^б Craig Murdoch & Adam Finn (2000). „Chemokine receptors and the role in inflammation and infectious disease”. Journal of the American Society of Hematology. 95 (10): 3032—3043.
^ Cocchi F, DeVico AL, Garzino-Demo A, Arya SK, Gallo RC, Lusso P (1995). „Identification of RANTES, MIP-1a, and MIP-1b as the major HIV-suppressive factor produced by CD8+ T cells”. Science. 270 (5243): 1811—1815. PMID 8525373. doi:10.1126/science.270.5243.1811.
^ Alfredo Garzino-Demo; Ronald B. Moss; Joseph B. Margolick; Farley Cleghorn; Anne Sill; William A. Blattner; Fiorenza Cocchi; Dennis J. Carlo; Anthony L. DeVico & Robert C. Gallo (1999). „Spontaneous and antigen-induced production of HIV-inhibitory β-chemokines are associated with AIDS-free status”. Proc Natl Acad Sci USA. 96 (21): 11986—11991. PMC 18399  . PMID 10518563. doi:10.1073/pnas.96.21.11986. Архивирано из оригинала 01. 08. 2013. г. Приступљено 18. 07. 2010.

Spoljašnje veze

Spisak hemokina i njihovih receptora na nlm.nih.gov
Baza podataka citokin familije na kumamoto-u.ac.jp
Korektna hemokin nomenklatura na rndsystems.com

[KubyImmunology6th-1] а ^б Thomas J. Kindt; Richard A. Goldsby; Barbara Anne Osborne; Janis Kuby (2006). Kuby Immunology (6 изд.). New York: W H Freeman and company. ISBN 1429202114.

[2] Mire-Sluis, Anthony R.; Thorpe, Robin, ур. (1998). Cytokines (Handbook of Immunopharmacology). Boston: Academic Press. ISBN 0-12-498340-5.

[VoetBiochemistry3rd-3] Donald Voet; Judith G. Voet (2005). „Chapter 8. Three-Dimensional structures of proteins”. Biochemistry (3 изд.). Wiley. ISBN 9780471193500.

[4] Fernandez E, Lolis E (2002). „Structure, function, and inhibition of chemokines”. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 42: 469—99. PMID 11807180. doi:10.1146/annurev.pharmtox.42.091901.115838.

[5] Laing K, Secombes C (2004). „Chemokines”. Dev Comp Immunol. 28 (5): 443—60. PMID 15062643. doi:10.1016/j.dci.2003.09.006.

[autogenerated1-6] а ^б Craig Murdoch & Adam Finn (2000). „Chemokine receptors and the role in inflammation and infectious disease”. Journal of the American Society of Hematology. 95 (10): 3032—3043.

[7] Cocchi F, DeVico AL, Garzino-Demo A, Arya SK, Gallo RC, Lusso P (1995). „Identification of RANTES, MIP-1a, and MIP-1b as the major HIV-suppressive factor produced by CD8+ T cells”. Science. 270 (5243): 1811—1815. PMID 8525373. doi:10.1126/science.270.5243.1811.

[8] Alfredo Garzino-Demo; Ronald B. Moss; Joseph B. Margolick; Farley Cleghorn; Anne Sill; William A. Blattner; Fiorenza Cocchi; Dennis J. Carlo; Anthony L. DeVico & Robert C. Gallo (1999). „Spontaneous and antigen-induced production of HIV-inhibitory β-chemokines are associated with AIDS-free status”. Proc Natl Acad Sci USA. 96 (21): 11986—11991. PMC 18399  . PMID 10518563. doi:10.1073/pnas.96.21.11986. Архивирано из оригинала 01. 08. 2013. г. Приступљено 18. 07. 2010.

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]

[8]