Антагонисти НК1 рецептора
Неурокинин 1 (НК1) антагонисти су класа лекова која поседује јединствена антидепресантска,[1] анксиолитичка,[2] и антиеметичка својства. Откриће антагониста неурокининског 1 (НК1) рецептора је била прекретна тачка у превенцији мучнине и повраћања везане за хемотерапију рака.[3]
Један пример лека из ове класе је апрепитант. Хемотерапијом узрокована емесис се састоји од акутне и касније фазе. Повраћање акутне фазе се може третирати 5-HT3 антагонистима, док се каснија фаза тешко контролише. Антагонисти НК1 рецептора утичу на обе фазе, а посебно на каснију фазу.[4]
Прва регистрована клиничка употреба антагониста НК1 рецептора је била за емесис третман, узрокован хемотерапијом.[5]
Тахикинински рецептор 1
уредиТахикинини су фамилија неуропептида који имају заједнички хидрофобни C-терминални регион са аминокиселинском секвенцом Phe-X-Gly-Leu-Met-NH2, где X представља хидрофобни остатак који је било ароматичан или бета-разгранати алифатик. N-терминални регион варира између различитих тахикинина.[6][7][8] Термин тахикинин одражава брзи почетак деловања ових пептида у глатким мишићима.[8] SP је најистраженији и најпотентнији члан тахикининске фамилије. Он је ундекапептид са аминокиселинском секвенцом Arg-Pro-Lys-Pro-Gln-Gln-Phe-Phe-Gly-Leu-Met-NH2.[6] СП се везује за сва три тахикининска рецептора, али се најјаче везује за NK1 рецептор.[7]
Откривање и развој лекова
уреди
Три групе истраживача су тестирале хемијске колекције у потрази за НК1 антагонистима 1991. Eastman Kodak и Sterling Winthrop су открили стероидне серије тахикининских НК1 антагониста, међутим та једињења нису имала довољан афинитет за овај рецептор, упркос детаљних САР студија. Те серије су исто тако показивале знатну токсичност.[9][10]
Rhone-Poulnec открила RP-67580, који има висок афинитет за НК1 рецептор код пацова и мишева, али не код људи. САР студије које су извршене с циљом побољшања селективност за људски НК1 рецептор произвеле су једињење RPR-100893. То једињење је показивало добру активност ин виво и у моделима бола, и доспело је до фазе II за лечење мигрене, али је онда развој прекинут, као што је био и случај са другим НК1 антагонистима тестираним за исту индикацију.[9][10]
Трећа компанија, Пфизер, је открила бензиламинску хинуклидинску структуру, CP-96345 (слика 1). CP-96345 једноставна структура, која садржи круту хинуклидинску основу са базним азотом, бензхидрилну групу и о-метокси-бензиламинску групу. Ово једињење је показало висок афинитет за НК1 рецептор, али је такоше реаговало са местом везивања Ca2+. Сматрало се да је јако базни азот хинуклидина одговоран за то везивање, које узрокује бројне системске ефекте, невезане за блокирање НК1 рецептора. Из тог разлога, и да би се структура додатно поједноставила, та позиција је алкилована.
Једињење CP-99994 је синтетисано заменом хинуклидинског прстена пиперидином и бензхидрилне групе бензилном групом (слика 2).[9][10] CP-99994 има висок афинитет за људски НК1 рецептор и знатан број структурно–активносних студија је урађен. Оне су произвеле структурне захтеве за интеракције високог афинитета са НК1 рецептором, довеле до још једноставнијих молекула са побољшаним физичко-хемијским и фармаколошким особинама.[10] CP-99994 умањује дентални бол код људи и био је у фази II клиничких испитивања, која су прекинута због недовољне биодоступности. Pfizer је истражио неколико других сродних серија НК1 антагониста. CJ-11974, или езлопитант, је близак аналог једињења CP-96345, који има изопропилну групу на метоксибензилном прстену. Он је развијен до фазе II клиничких испитивања за хемотерапијом узроковано повраћање пре него је развој прекинут. CP-122721 је CP-99994 аналог који има трифлуорометокси групу на о-метоксибензилном прстену. Он је био у фази II испитивања за лечење депресије, повраћања и инфламаторних обољења, али је даљи развој заустављен.[9]
Развој првог лека
уредиМерк је започео САР студије НК1 антагониста 1993, почевши од CP-96345 и CP-99994. L-733,060 је једно од једињења која су развијена. Оно има 3,5-бис трифлуорометил бензил етар пиперидин уместо 2-метокси бензил аминске групе из ЦП-99994 једињења. Да би се побољшала орална биодоступност, супституенти су додати на азот пиперидина. Група која је произвела најбоље ефекте је 3-оксо-1,2,4-триазол-5-ил, и тако су настали L-741671 и L-742694.
За морфолинску групу које је уведена у L-742694 је нађено да повећава НК1 афинитет везивања.[11] Та група је задржана у даљим модификацијама. Да би се спречила могућа метаболичка деактивација, неколико побољшања као што су метилација C алфа атома бензиловог прстена и флуоринација фенилног прстена је извршено. Те промена су произвеле једињење МК-869, које има висок афинитет за НК1 рецептор и високу оралну активност (слика 3). МК-869 се још зове апрепитант. Он је изучаван за лечење бола, мигрене, емесиса и психијатријских поремећаја. Те студије су резултовале у ФДА одобрење за употребу овог лека за хемотерапијом изазвану мучнину и повраћање. Он је доступан за оралну употребу.[9] У води растворни фосфорилни пролек за интравенозну употребу, се назива фосапрепитант, или ивеменд.[12] Сматра се да је апрепитант такође ефективан у лечењу депресије. Он је био у фази III клиничких испитивања за ту индикацију пре него што је развој за ту индикацију прекинут.[9]
Друга једињења
уреди
Разне друге фармацеутске компаније су описале многа друга једињења поред једињења која су довела до открића апрепитанта. Глаксо је развио GR-205171 (слика 4) на основу CP-99994. GR-205171 садржи тетразолни прстен у позицији 4 бензилног прстена. Та група повишава оралну биорасположивост и побољшава фармакокинетичке особине. Он је развијен до фазе II клиничких испитивања за лечење постоперативне мучнине и повраћања, мигрене и болести кретања. Он је имао повољне резултате у емесис третманима, али је развој прекинут.[9]
LY-303870, или ланепитант (слика 5), је N-ацетилисани редуковани амид L-триптофана, који је открила компанија Ели Лили. Овај лек је био у фази ИИа клиничких испитивања за третман остеоартритисног бола, али није показао значајне ефекте. Ели Лили је извршила даља САР испитивања и развила низ других једињења, али она нису доспела до клиничких испитивања.[9]
Компанија Такеда је открила серију N-бензилкарбоксиамида користећи општу хипотезу о пептидном везивном месту на Г протеин-спрегнутим рецепторима. Једно од тих једињења, ТАК-637 (слика 6), је било у фази II клиничких испитивања за уринарну инконтиненцију, депресију и упалну болест црева, али је развој прекинут. Постоји низ других једињења која су истраживана али која нису доспела до клиничких испитивања. Даља истраживања су у току.[9][11]
Везивање
уредиНК1 рецептор садржи више домена за везивање не-пептидних антагониста. Главно место везивања лиганда је у хидрофобном језгру између петљи и спољашњих сегмената трансмембранских домена 3–7 (ТМ3–ТМ7).[13] Неколико остатака, као што су Gln165 (ТМ4), His197 (ТМ5), His265 (ТМ6) и Tyr287 (ТМ7) учествују у везивању многих не-пептидних антагониста НК1 рецептора.[13][14]
Замена His197 аланином умањује афинитет везивања CP-96345 за НК1 рецептор. His197 формира везу са његовом бензхидрилном групом. Експериментално је показано да замена Val116 (ТМ3) и Ile290 (ТМ7) умањује афинитет везивања CP-96345. Сматра се да ти остаци немају директне интеракције са антагонистима, него да индиректно утичу на конформацију места везивања антагониста.
За Gln165 (ТМ4) је такође било показано да учествује у везивању неколико не-пептидних антагониста, вероватно путем формирања водоничне везе.[10][15] За Phe268 и Tyr287 се претпоставља да су могуће тачке контакта за домена везивања агонист и антагониста.[13]
Учешће His265 у везивању антагониста НК1 рецептора је било потврђено. His265 има повољну интеракцију са 3,5-бис-трифлуорометил фенилном групом (ТФМП група) ЦП-96345 аналога. Међутим, исто тако је показано да Ala-замена His265 нема ефекта на афинитет везивања ЦП-96345.[11] За још неке друге остатке се сматра да учествују у везивању не-пептидних антагониста за НК1 рецептор: Ser169, Glu193, Lys194, Phe264, Phe267, Pro271 и Tyr272.
Изгледа да свака структурна класа не-пептидних НК1 антагониста формира интеракција са специфичном групом остатака унутар заједничког активног места.[13][14]
Литература
уреди- ^ Вартy ГБ, Цохен-Wиллиамс МЕ, Хунтер ЈЦ (2003). „Тхе антидепрессант-лике еффецтс оф неурокинин НК1 рецептор антагонистс ин а гербил таил суспенсион тест”. Бехавиоурал пхармацологy. 14 (1): 87—95. ПМИД 12576885. дои:10.1097/01.фбп.0000055962.09493.е9.
- ^ Вартy ГБ; Цохен-Wиллиамс МЕ; Морган ЦА (2002). „Тхе гербил елеватед плус-мазе II: анxиолyтиц-лике еффецтс оф селецтиве неурокинин НК1 рецептор антагонистс”. Неуропсyцхопхармацологy. 27 (3): 371—9. ПМИД 12225694. дои:10.1016/С0893-133X(02)00313-5.
- ^ Хескетх, П. Ј. (1994), „Неw треатмент оптионс фор цхемотхерапy-индуцед наусеа анд вомитинг”, Суппортиве Царе ин Цанцер, 12 (8): 550—554, Архивирано из оригинала 29. 01. 2013. г., Приступљено 16. 04. 2011
- ^ Wатанабе Y.; Асаи Х.; Исхии Т.; Киуцхи С.; Окамото M.; Танигуцхи Х.; Нагасаки M.; Саито А. (2008). „Пхармацологицал цхарацтеризатион оф Т-2328, 2-флуоро-4 '-метхоxy-3 '-((((2С,3С)-2-пхенyл-3-пиперидинyл)амино)метхyлл)(1,1 '-бипхенyл)-4-царбонитриле дихyдроцхлориде, ас а браин-пенетратинг антагонист оф тацхyкинин НК1 рецептор”. Јоурнал оф Пхармацологицал Сциенцес. 106 (1): 121—127. дои:10.1254/јпхс.ФП0071400. Архивирано из оригинала 22. 08. 2021. г. Приступљено 16. 04. 2011.
- ^ Браин С. D.; Цоx Х. M. (2006). „Неуропептидес анд тхеир рецепторс: инновативе сциенце провидинг новел тхерапеутиц таргетс”. Бритисх Јоурнал оф Пхармацологy. 147: С202—С211. ПМЦ 1760747
. ПМИД 16402106. дои:10.1038/сј.бјп.0706461.
- ^ а б Хо W. З.; Доуглас С. D. (2004). „Субстанце П анд неурокинин-1 рецептор модулатион оф ХИВ”. Јоурнал оф Неуроиммунологy. 157 (1-2): 48—55. ПМИД 15579279. дои:10.1016/ј.јнеуроим.2004.08.022. Архивирано из оригинала 01. 09. 2009. г. Приступљено 16. 04. 2011.
- ^ а б Паге Н. M. (2005). „Неw цхалленгес ин тхе студy оф тхе маммалиан Тацхyкининс”. Пептидес. 26 (8): 1356—1368. ПМИД 16042976. дои:10.1016/ј.пептидес.2005.03.030. Архивирано из оригинала 01. 09. 2009. г. Приступљено 16. 04. 2011.
- ^ а б Датар П.; Сривастава С.; Цоутинхо Е.; Говил Г. (2004). „Субстанце П: Струцтуре, Фунцтион, анд Тхерапеутицс”. Цуррент Топицс ин Медицинал Цхемистрy. 4 (1): 75—103. ПМИД 14754378. дои:10.2174/1568026043451636. Архивирано из оригинала 18. 09. 2009. г. Приступљено 16. 04. 2011.
- ^ а б в г д ђ е ж з Qуартара L, Алтамура M (2006). „Тацхyкинин рецепторс антагонистс: фром ресеарцх то цлиниц”. Цуррент Друг Таргетс. 7 (8): 975—92. ПМИД 16918326. Архивирано из оригинала 25. 07. 2011. г. Приступљено 17. 04. 2011.
- ^ а б в г д Qуартара L, Магги ЦА (1997). „Тхе тацхyкинин НК1 рецептор. Парт I: лигандс анд мецханисмс оф целлулар ацтиватион”. Неуропептидес. 31 (6): 537—63. ПМИД 9574822. дои:10.1016/С0143-4179(97)90001-9. Приступљено 17. 04. 2011.
- ^ а б в Хумпхреy ЈМ (2003). „Медицинал цхемистрy оф селецтиве неурокинин-1 антагонистс”. Цуррент Топицс ин Медицинал Цхемистрy. 3 (12): 1423—35. ПМИД 12871173. Приступљено 17. 04. 2011.[мртва веза]
- ^ а б в г Алмеида ТА, Ројо Ј, Нието ПМ, Пинто ФМ, Хернандез M, Мартíн ЈД, Цанденас ML (2004). „Тацхyкининс анд тацхyкинин рецепторс: струцтуре анд ацтивитy релатионсхипс”. Цуррент Медицинал Цхемистрy. 11 (15): 2045—81. ПМИД 15279567. Приступљено 18. 04. 2011.[мртва веза]
- ^ а б Магги ЦА (1995). „Тхе маммалиан тацхyкинин рецепторс”. Генерал Пхармацологy. 26 (5): 911—44. ПМИД 7557266. Приступљено 18. 04. 2011.
- ^ Пеннефатхер ЈН, Лецци А, Цанденас ML, Патак Е, Пинто ФМ, Магги ЦА (2004). „Тацхyкининс анд тацхyкинин рецепторс: а гроwинг фамилy”. Лифе Сциенцес. 74 (12): 1445—63. ПМИД 14729395. дои:10.1016/ј.лфс.2003.09.039. Приступљено 18. 04. 2011.
