Цефалоспорини

Цефалоспорини су антибиотици из групе β-лактамских антибиотика који изворно потичу од лат. Cephalosporium acremonium, који је претходно био познат као „цефалоспориум“.^[1]

Историјат

Цефалоспоринска једињења је први пут изоловао из културе (лат. Cephalosporium acremonium), 1948. италијански научник Ђузепе Бротзуитал. Giuseppe Brotzu на Сардинији.^[2] Он је приметио да су те културе производиле супстанцу β-лактамат, која је била ефикасна против бактерија из групе салмонела тифи (лат. Salmonella typhi), узрочника тифуса,.

Истраживачки тим на челу са Вилијамом Дуном (William Dunn) са Универзитета у Оксфорду изоловао је цефалоспорин Ц, чије је основна структура језгро 7-аминоцефалоспоринске киселине (7-ACA) која се састоји од β-лактамског прстена и има сличност са језгром пеницилина (6-аминопеницилинском киселином).

На тржишту лекова први пут се цефалоспорин појављује под називом цефалотин, а његову производњу је покренула компанија Eli Lilly 1964.

Начин деловања

Цефалоспорини делују бактерицидно на исти начин као што то чине и други β-лактамски антибиотици (попут пеницилина). Али за разлику од пеницилина они су мање подложни дејству пеницилиназе. Цефалоспорини ометају синтезу пептидогликенског слој у зиду бактеријске ћелије.^[3] Пептидогликен је полимер који се састоји од шећера и амино киселина и учествује у формирању заштитног слоја око плазме бактерија, стварајући ћелијски зид важан за за очување структуре и интегритета ћелијског зида бактерија. Цефалоспорини ремете процес умножавања пептидогликена и на тај начин изазивају оштећења у заштином зиду бактерија и спречавајући њихов даљи раст и умножавање. β-лактамски антибиотици се укључују завршну фазу синтезе пептидогликена, који је од суштинског значаја за раст ћелија и њено дељење (репродукцију) и одржавање стабилности ћелијске структуре у бактерији. β-лактамски антибиотици доводе до неправилности у структури ћелијског зида, као што су елонгација, оштећења, губитак селективне пермеабилности, и евентуална смрт ћелија и њено распадање (лиза).

Хемоконцентрација цефалоспорина у µg/ml⁻¹^[4]
Назив лека	S. aureus	E. coli
Цефалотин	0,2–0,4	6,2
Цефалоридин	0,02	3,2–6,4
Цефапирин	0,1–0,4	12
Цефамадол	0,2–0,8	0,4–0,8
Цефуроксим	0,8	0,8-6,2
Цефотаксим	3,2	0,04–0,10
Цефоперазон	1,6	0,04–0,40

Индикације

Цефалоспорини су индиковани за профилаксу и лечење инфекција изазваних бактеријама осетљивим на ову врсту антибиотика, што се најбоље може утврди након антибиограма. Прва генерација цефалоспорина је била активна углавном против грам-позитивних бактерија, да би развој нових генерација овог антибиотика показао повећану активност и против грам-негативних бактерија (мада често са нешто смањеном активношћу него против грам-позитивних бактерија).^[5]

Нежељена дејства

Класична структура цефалоспорина прве генерације

Најчешће нежељене ракције у организму болессника након примене цефалоспорина могу се поделити у неколико група на основу учесталости промена код болесника на;^[5]

Уобичајена нежељена дејства (већа од 1%, мања од 10%) су;

пролив,
мучнина,
оспа,
поремећаја електролита,
бол или запаљење на месту уноса лека (на месту убода инјекције)

Неоубичајена нежељена дејства(код 0.1-1% болесника)су;

морбилиформне промене по кожи,
свраб и
копривњача, реакције сличне серумској болести (мултиформни еритем и/или ситнозрнаста оспа праћени запаљењем и болом у зглобовима, са повишеном температуром или без ње)

Ретка нежељема дејства (од 0,01% до 0,1%);
повраћање,
главобоља,
вртоглавица,
кандидијаза у устима и вагини,
псеудомембранозни колитис,
суперинфекција, праћена грозницом
промене у крви (еозинофилија, тромбоцитопенија, пролазна лимфоцитоза, леукопенија, реверизибилна неутропенија),
лимфаденопатија,
протеинурија,
Стивен-Џонсонов синдром,
токсична епидермална некролиза,
анафилактичне реакција,
анафилактоидне реакције (поткожни едем, астенија, едем који укључује предео лица и удове, отежано дисање, трњење по кожи, пад из усправног положаја уз губитак свести и ширење крвних судова),
реверзибилна хиперактивност, узнемиреност, нервоза, несаница, конфузија, повећање тонуса, омаглица, халуцинације и сањивост,
пролазни хепатитис, холестатска жутица, повећање ензима јетре,
реверзибилни интерстицијални нефритис.

Најчешће се наводе подаци да око 10% боесника са алергијском преосетљивошћу на пеницилине и карбопеницилине, има унакрсну реакције са цефалоспоринима (према студијама из 1975),^[6] док су накнадне студије показале да је та преосетљивост знатно мања..^[7]

Имајући у виду могуће алергијске реакције након употребе овог антибиотика његова примена је контраиндикована код болесника који у историји болести наводе озбиљне, непосредне алергијске реакције као што је уртикарија, анафилакса, интерстицијални нефритис, итд) на пеницилине, карбопеницилине или цефалоспорине^[8]

Бројне епидемиолошке студије говоре о томе да је са појавом друге и каснијих генерација цефалоспорина стопа унакрсних реакција са пеницилином знатно нижа.^[9] У Великој Британији претходно је издато упозорења да постоји могућност унакрсне реакције у 10% случајева, а од септембра 2008 објављено је упутство у коме се указује на одсуство одговарајућих реакција уз упозорење код примене; перорални облика као што су цефиксим цефуроксим и инјектибилних; цефотаксим, цефтазидин и цефтриаксон који се слободно користити са опрезом, а да се избегава цефахлор, цефадроцил, цефалексин и цефрадине.^[10]

Неколико цефалоспорина је повезано са хипопротромбинемиом и дисулфираму сличним реакцијама са алкохолом^[11] Ово укључује латамоксеф, цефменоксиме, моксалактам, цефоперазоне, цефамандоле, цефметазоле и цефотетан. Веома ретко као нежељена реакција могу се јавити појединачни случајеви: са позитивним Комбо тестом, поремећајем коагулације. Овај поремећај највероватније настаје због - енгл. N-methylthiotetrazole (NMTT) који се налази на једној страни у ланацу ових цефалоспорина, и блокира ензим витамина К-епоксид редуктазу (вероватно изазивајући хипопротромбинемиу) и алдехид дехидрогеназе (која изазива нетрпељивост према алкохолу)^[12]

Подела

Поред „класичних“ цефалоспорина (цефалоспорина прве генерације), постоји велики број варијација ових антибиотика, који се означавају као друга трећа и четврта генерација цефалоспорина. Предности друге генерације цефалоспорина је у већој отпорност на β-лактамске, ензиме неких бактерије, (посебно грам-негативних бактерија). Трећа генерација има знатно шири спектар деловања, тако да се може применити и у лечењу грам позитивних бактерија.

Тренутно је највише у оптицају око девет цефалоспорина, који имају добру подношљивост и ефикасност. Четврта и пета генерација цефалоспорина није донела ништа револуционарно и више представља „маркетиншки покушај“ фармацеутских кућа да на светском тржишту повећају употребу цефалоспорина.

**ЦЕФАЛОСПОРИНИ (β-лактамски антибиотици) [1]**
Генарације цефалоспорина	Генерички називи цефалоспорина
Цефалоспорини прве генерације	Цефалексин • Цефалоридин® • Цефалотин • Цефазолин • Цефадроксил • Цефазедон Цефатризин • Цефапирин* • Цефрадин® • Цефацетрил® • Цефроксадин* • Цефтезол
Цефалоспорини друге генерације	Цефокситин • Цефуроксим • Цефамандол • Цефаклор • Цефотетан® • Цефоницид • Цефотиам Лоракарбеф • Цефметазол® • Цефпрозил • Цефоранид
Цефалоспорини треће генерације	Цефотаксим • Цефтазидим • Цефсулодин® • Цефтриаксон • Цефменоксим • Латамоксеф Цефтизоксим® • Цефиксим • Цефодизим® • Цефетамет • Цефпирамид® • Цефоперазон Цефподоксим® • Цефтибутен • Цефдинир • Цефдиторен Цефоперазон у комбинацији с другимим препаратами: «Сулфаперазон» (цефоперазон+сулфабактам)
Цефалоспорини четврте генерације	Цефепим • Цефпиром®
Монобактами	Азтреонам
Карбапенеми	Меропенем • Ертапенем Дорипенем Имипенем у комбинации с ензимским инхибитором: «Тиенам®» (имипенем+циластатин)и (панипемен-батамипром)
Остали цефалоспорини	Цефтобипрол медокарил

Тек треба да се класификују

Поред горе приказаних препарата из групе цефалоспорина, на држишту лекова са појављују и ова велка група која још није довољно проучена и којој није додељена одређена генерација,

Види још

Референце

^ Mandel GL, Bannett JE, Dolin R, ур. (2000). Principles and Practise of Infectious Diseases (5 изд.). Philadelphia, PA: Churchill Livingstone. doi:10.1016/S1473-3099(10)70089-X. ISBN 044307593X.
^ Podolsky, M. Lawrence (1998) Cures Out of Chaos: How Unexpected Discoveries Led to Breakthroughs in Medicine and Health, Harwood Academic Publishers
^ Thomas L. Lemke; David A. Williams, ур. (2007). „38. Antibiotics and Antimicrobial Agents”. Foye's Principles of Medicinal Chemistry (6. изд.). Baltimore: Lippincott Willams & Wilkins. ISBN 0781768799.
^ Gerhard G. Habermehl, Peter E. Hammann, Hans C. Krebs, W. Ternes: Naturstoffchemie: Eine Einführung. Springer, Berlin; 3., vollst. überarb. u. erw. Auflage. 2008. ISBN 978-3-540-73732-2. стр. 301
^ ^а ^б Галеника а. д Београд, званични сајт, Приступљено 28. 11. 2009.(језик: српски)
^ Dash, CH (1975). „Penicillin allergy and the cephalosporins”. J. Antimicrob. Chemother. 1 (3 Suppl): 107—18. PMID 1201975.
^ Pegler S, Healy B (2007). „In patients allergic to penicillin, consider second and third generation cephalosporins for life threatening infections”. BMJ. 335 (7627): 991. PMC 2072043  . PMID 17991982. doi:10.1136/bmj.39372.829676.47.
^ Rossi S, editor. Australian Medicines Handbook 2006. Adelaide: Australian Medicines Handbook; 2006.
^ Pichichero, ME (2006). „Cephalosporins can be prescribed safely for penicillin-allergic patients” (PDF). The Journal of family practice. 55 (2): 106—12. PMID 16451776. Архивирано из оригинала (PDF) 24. 02. 2012. г. Приступљено 28. 11. 2009.
^ Cephalosporins & other beta-lactams". British National Formulary (56 ed.). London: BMJ Publishing Group Ltd and Royal Pharmaceutical Society Publishing. September . 2008. ISBN 0-85369-778-7. стр. 295.
^ Shearer MJ, Bechtold H, Andrassy K, et al. (1988). "Mechanism of cephalosporin-induced hypoprothrombinemia: relation to cephalosporin side chain, vitamin K metabolism, and vitamin K status". Journal of clinical pharmacology 28 (1): 88–95.
^ Goldfrank & Flomenbaum 2006, стр. 847-

Литература

Goldfrank, Lewis R.; Flomenbaum, Neal (2006). Goldfrank's Toxicologic Emergencies. McGraw Hill Professional. стр. 847—. ISBN 978-0-07-147914-1.

Молимо Вас, обратите пажњу на важно упозорење
у вези са темама из области медицине (здравља).

[MandelInfectiousDiseases-1] Mandel GL, Bannett JE, Dolin R, ур. (2000). Principles and Practise of Infectious Diseases (5 изд.). Philadelphia, PA: Churchill Livingstone. doi:10.1016/S1473-3099(10)70089-X. ISBN 044307593X.

[2] Podolsky, M. Lawrence (1998) Cures Out of Chaos: How Unexpected Discoveries Led to Breakthroughs in Medicine and Health, Harwood Academic Publishers

[Foye's-3] Thomas L. Lemke; David A. Williams, ур. (2007). „38. Antibiotics and Antimicrobial Agents”. Foye's Principles of Medicinal Chemistry (6. изд.). Baltimore: Lippincott Willams & Wilkins. ISBN 0781768799.

[4] Gerhard G. Habermehl, Peter E. Hammann, Hans C. Krebs, W. Ternes: Naturstoffchemie: Eine Einführung. Springer, Berlin; 3., vollst. überarb. u. erw. Auflage. 2008. ISBN 978-3-540-73732-2. стр. 301

[http-5] а ^б Галеника а. д Београд, званични сајт, Приступљено 28. 11. 2009.(језик: српски)

[pmid1201975-6] Dash, CH (1975). „Penicillin allergy and the cephalosporins”. J. Antimicrob. Chemother. 1 (3 Suppl): 107—18. PMID 1201975.

[Pegler-7] Pegler S, Healy B (2007). „In patients allergic to penicillin, consider second and third generation cephalosporins for life threatening infections”. BMJ. 335 (7627): 991. PMC 2072043  . PMID 17991982. doi:10.1136/bmj.39372.829676.47.

[8] Rossi S, editor. Australian Medicines Handbook 2006. Adelaide: Australian Medicines Handbook; 2006.

[pmid16451776-9] Pichichero, ME (2006). „Cephalosporins can be prescribed safely for penicillin-allergic patients” (PDF). The Journal of family practice. 55 (2): 106—12. PMID 16451776. Архивирано из оригинала (PDF) 24. 02. 2012. г. Приступљено 28. 11. 2009.

[10] Cephalosporins & other beta-lactams". British National Formulary (56 ed.). London: BMJ Publishing Group Ltd and Royal Pharmaceutical Society Publishing. September . 2008. ISBN 0-85369-778-7. стр. 295.

[11] Shearer MJ, Bechtold H, Andrassy K, et al. (1988). "Mechanism of cephalosporin-induced hypoprothrombinemia: relation to cephalosporin side chain, vitamin K metabolism, and vitamin K status". Journal of clinical pharmacology 28 (1): 88–95.

[12] Goldfrank & Flomenbaum 2006, стр. 847-

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]

[8]

[9]

[10]

[11]

[12]