Википедија

Krvno-moždana barijera

Krvno-moždana barijera (KMB) je visoko selektivna polupropusna granica endotelnih ćelija koja sprečava rastvorene supstance u cirkulišućoj krvi da neselektivno pređu u ekstracelularnu tečnost centralnog nervnog sistema gde se nalaze neuroni.[1] Krvno-moždanu barijeru formiraju endotelne ćelije zida kapilara, krajnji deo astrocita koji pokriva kapilar, i periciti ugrađeni u kapilarnu bazalnu membranu.[2] Ovaj sistem omogućava prolaz nekih malih molekula pasivnom difuzijom, kao i selektivni i aktivni transport različitih hranljivih materija, jona, organskih anjona i makromolekula kao što su glukoza i aminokiseline koje su ključne za neuralnu funkciju.[3]

Detalji
DeoNeuroimuni sistem
FunctionSprečava slobodan prolazak molekula i ćelija iz krvi u moždano tkivo i obrnuto; održavanju relativno konstantnih nivoa hormona, hranljivih materija i vode u mozgu.
Nazivi i oznake
MeSHD001812
Anatomska terminologija

Krvno-moždana barijera ograničava prolaz patogena, difuziju rastvorenih materija u krvi i velikih ili hidrofilnih molekula u cerebrospinalnu tečnost, dok dozvoljava difuziju hidrofobnih molekula (O2, CO2, hormoni) i malih nepolarnih molekula.[4] Ćelije barijere aktivno transportuju metaboličke proizvode kao što je glukoza preko barijere koristeći specifične transportne proteine.[5] Barijera takođe ograničava prolaz perifernih imunih faktora, kao što su signalni molekuli, antitela i imune ćelije, u CNS, izolujući tako mozak od oštećenja usled perifernih imunih događaja.[6]

Specijalizovane moždane strukture koje učestvuju u senzornoj i sekretornoj integraciji unutar moždanih neuronskih kola – cirkumventrikularni organi i horoidni pleksus – imaju nasuprot tome visoko propusne kapilare.[7]

Struktura

uredi

KMB je rezultat selektivnosti čvrstih veza između endotelnih ćelija moždanih kapilara, ograničavajući prolaz rastvorenih materija.[1] Na granici između krvi i mozga, endotelne ćelije su neprekidno povezane ovim čvrstim spojevima, koji se sastoje od manjih podjedinica transmembranskih proteina, kao što su okludin, klaudini, spojni adhezioni molekul (kao što je JAM-A).[5] Svaki od ovih proteina čvrstog spoja je stabilizovan na membrani endotelijalne ćelije pomoću drugog proteinskog kompleksa koji uključuje proteine skele kao što je protein čvrstog spoja 1 (ZO1) i povezani proteini.[5]

KMB se sastoji od endotelnih ćelija koje ograničavaju prolaz supstanci iz krvi selektivnije nego endotelne ćelije kapilara na drugim mestima u telu.[8] Projekcije ćelija astrocita koje se nazivaju astrocitna stopala (takođe poznate kao „glia limitans“) okružuju endotelne ćelije KMB, pružajući biohemijsku podršku tim ćelijama.[9] BBB se razlikuje od prilično slične barijere krvno-cerebrospinalne tečnosti, koja je funkcija horoidalnih ćelija horoidnog pleksusa, i od krvno-retinalne barijere, koja se može smatrati delom čitavog carstva takvih barijera.

Ne pokazuju svi sudovi u ljudskom mozgu svojstva KMB. Neki primeri ovoga uključuju cirkumventrikularne organe, krov treće i četvrte komore, kapilare u epifizi na krovu diencefalona i epifizu. Epifiza luči hormon melatonin „direktno u sistemsku cirkulaciju“, tako da krvno-moždana barijera ne utiče na melatonin.[10]

Razvoj

uredi

Čini se da je KMB funkcionalna do trenutka rođenja. P-glikoprotein, transporter, već postoji u embrionalnom endotelu.[11] Merenje moždanog uzimanja različitih rastvorenih materija koje se prenose krvlju pokazalo je da su endotelne ćelije novorođenčeta funkcionalno slične onima kod odraslih, što ukazuje da je selektivna KMB aktivna pri rođenju.[12] Kod miševa, gubitak klaudin-5 tokom razvoja je smrtonosan i rezultira selektivnim otpuštanjem KMB po veličini.[13]

Funkcija

uredi
 
Deo mreže kapilara koje snabdevaju moždane ćelije.

Krvno-moždana barijera deluje efikasno kako bi zaštitila mozak od cirkulišućih patogena. Shodno tome, infekcije mozga koje se prenose krvlju su retke. Infekcije mozga koje se javljaju često je teško lečiti. Antitela su prevelika da pređu krvno-moždanu barijeru i samo određeni antibiotici mogu da prođu. U nekim slučajevima, lek se mora primeniti direktno u cerebrospinalnu tečnost gde može da uđe u mozak prelazeći krvno-likvornu barijeru.[14]

Krvno-moždana barijera može postati nepropusna kod odabranih neuroloških bolesti, kao što su amiotrofična lateralna skleroza, epilepsija, trauma mozga i edem, kao i kod sistemskih bolesti, kao što je otkazivanje jetre. Krvno-moždana barijera postaje propusna tokom upale, potencijalno omogućavajući antibioticima i fagocitima da se kreću kroz KMB.[15]

Druga funkcija je da pomaže u održavanju relativno konstantnih nivoa hormona, hranljivih materija i vode u mozgu – fluktuacije koje mogu poremetiti fino podešeno okruženje.[16]

Cirkumventrikularni organi

uredi
Za više informacija pogledajte: Cirkumventrikularni organi

Cirkumventrikularni organi (CVO) su pojedinačne strukture koje se nalaze u blizini četvrte ili treće komore u mozgu, a karakterišu ih gusti kapilari sa permeabilnim endotelnim ćelijama za razliku od krvno-moždane barijere.[17] Među CVO koji imaju visoko propusne kapilare spadaju area postrema, subfornikalni organ, vaskularni organ završne pločice, središnje uzvišnje, epifiza i tri režnja hipofize.[17]

Permeabilne kapilare senzornih CVO (area postrema, subfornikalni organ, vaskularni organ završne pločice) omogućavaju brzo otkrivanje cirkulišućih signala u sistemskoj krvi, dok kapilari sekretornih CVO (središnje uzvišnje, epifiza i tri režnja hipofize) olakšavaju transport signala iz mozga u krv koja cirkuliše. Shodno tome, CVO permeabilni kapilari su tačka dvosmerne komunikacije krv-mozak za neuroendokrinu funkciju.[17][18]

Specijalizovane propusne zone

uredi
 
Astrociti tipa 1 okružuju kapilare u mozgu.

Granične zone između moždanog tkiva "iza" krvno-moždane barijere i zona "otvorenih" za signale krvi u određenim CVO sadrže specijalizovane hibridne kapilare koje su propusniji od tipičnih moždanih kapilara, ali nisu tako propusne kao CVO kapilare. Takve zone postoje na granici oblasti postrema—nucleus tractus solitarii (NTS),[19] i središnje uzvišenje—hipotalamusno lučno jedro.[20] Čini se da ove zone funkcionišu kao regioni brzog tranzita za moždane strukture uključene u različita nervna kola — kao što su NTS i lučno jezgro — da primaju signale krvi koji se zatim prenose u nervni izlaz. Permeabilna kapilarna zona koja se deli između središnjeg uzvišenja i hipotalamusa lučnog jezgra je uvećana širokim perikapilarnim prostorima, olakšavajući dvosmerni protok rastvorenih materija između dve strukture, i ukazuje na to da središnje uzvišenje nije samo sekretorni organ, već može biti i senzorni organ.[21]

Terapijska istraživanja

uredi

Kao meta lekova

uredi

Krvno-moždanu barijeru formira endotel kapilara mozga i isključuje iz mozga 100% neuroterapeutika velikih molekula i više od 98% svih lekova sa malim molekulima.[1] Prevazilaženje poteškoća sa isporukom terapeutskih agenasa u specifične regione mozga predstavlja veliki izazov za lečenje većine moždanih poremećaja.[22] U svojoj neuroprotektivnoj ulozi, krvno-moždana barijera funkcioniše tako da ometa isporuku mnogih potencijalno važnih dijagnostičkih i terapijskih agenasa u mozak. Terapijski molekuli i antitela koji bi inače mogli da budu efikasni u dijagnozi i terapiji ne prelaze KMB u adekvatnim količinama da bi bili klinički efikasni.[22] KMB predstavlja prepreku nekim lekovima da stignu do mozga, tako da su za prevazilaženje ove barijere neki peptidi koji mogu prirodno da pređu KMB široko istraženi kao sistem za isporuku lekova.[23]

Mehanizmi za ciljanje droge u mozgu uključuju prolazak ili "kroz" ili "iza" KMB. Modaliteti za isporuku leka u mozak u jediničnim dozama kroz KMB podrazumevaju njegovo ometanje osmotskim putem, ili biohemijski upotrebom vazoaktivnih supstanci, kao što je bradikinin, ili čak lokalizovanim izlaganjem fokusiranom ultrazvuku visokog intenziteta (HIFU).

Druge metode koje se koriste za prolazak kroz KMB mogu podrazumevati upotrebu endogenih transportnih sistema, uključujući transportere posredovane nosačem, kao što su nosači glukoze i aminokiselina, transcitozu posredovanu receptorima za insulin ili transferin, i blokiranje aktivnih transportera efluksa kao što je p -glikoprotein. Neke studije su pokazale da je otkriveno da vektori koji ciljaju KMB transportere, kao što je receptor transferina, ostaju zarobljeni u endotelnim ćelijama kapilara mozga, umesto da se prenose preko KMB u ciljano područje.[24]

Nanočestice

uredi

Nanotehnologija je pod preliminarnim istraživanjem zbog njenog potencijala da olakša prenos lekova preko KMB-a. Endotelne ćelije kapilara i povezani periciti mogu biti abnormalni kod tumora, a krvno-moždana barijera možda nije uvek netaknuta kod tumora mozga. Drugi faktori, kao što su astrociti, mogu doprineti otpornosti tumora mozga na terapiju upotrebom nanočestica. Molekuli rastvorljivi u mastima težine manje od 400 daltona mogu slobodno da difunduju pored KMB putem pasivne difuzije posredovane lipidima.[25]

Oštećenja usled povreda i bolesti

uredi

Krvno-moždana barijera može biti oštećena kod odabranih neuroloških bolesti, kao što pokazuju studije neuromidžinga Alchajmerove bolesti, amiotrofične lateralne skleroze, epilepsije i traume mozga[22] i kod sistemskih bolesti, kao što je otkazivanje jetre.[1] Efekti kao što su poremećeni transport glukoze i degeneracija endotela mogu dovesti do metaboličke disfunkcije u mozgu i povećane permeabilnosti KMB na proinflamatorne faktore, potencijalno omogućavajući antibioticima i fagocitima da se kreću kroz KMB.[22]

Istorija

uredi

Artur Bidl i R. Kraus su 1898. primetili da „žučne soli“ niske koncentracije nisu uspele da utiču na ponašanje kada se ubrizgavaju u krvotok životinja. Tako, u teoriji, nisu uspeli da uđu u mozak.[26] Dve godine kasnije, Maks Levandovski je skovao termin „krvno-moždana barijera“ 1900. godine, misleći na pretpostavljenu polupropusnu membranu (tada nazvanu hematoencefalnom barijerom).[27]

Sve vreme, bakteriolog Pol Erlih je proučavao bojenje, proceduru koja se koristi u mnogim studijama mikroskopije da bi se fine biološke strukture učinile vidljivim korišćenjem hemijskih boja.[28] Pošto je Erlih ubrizgao neke od ovih boja (naročito anilinske boje koje su tada bile široko korišćene), boja je obojila sve organe nekih vrsta životinja osim njihovog mozga. U to vreme, Erlih je ovaj nedostatak bojenja pripisao tome da mozak jednostavno nije pokupio toliko boje.[29]

Međutim, u kasnijem eksperimentu 1913. godine, Edvin Goldman (jedan od Erlihovih učenika) ubrizgao je boju direktno u cerebrospinalne tečnosti životinjskog mozga. Tada je otkrio da je mozak postao obojen, ali ostatak tela nije, demonstrirajući postojanje podele između njih dvoje. U to vreme se smatralo da su sami krvni sudovi odgovorni za barijeru, pošto nije mogla da se nađe očigledna membrana.

Vidi još

uredi

Reference

uredi
  1. ^ a b v g Daneman, Richard; Prat, Alexandre (2015). „The Blood–Brain Barrier”. Cold Spring Harbor Perspectives in Biology. 7 (1): a020412. PMC 4292164  . PMID 25561720. doi:10.1101/cshperspect.a020412. .
  2. ^ Ballabh, Praveen; Braun, Alex; Nedergaard, Maiken (2004). „The blood–brain barrier: An overview”. Neurobiology of Disease. 16 (1): 1—13. PMID 15207256. S2CID 2202060. doi:10.1016/j.nbd.2003.12.016. .
  3. ^ Gupta, S.; S, Dhanda; Sandhir, R. (2019). „Anatomy and physiology of blood-brain barrier”. Brain Targeted Drug Delivery System. Elsevier. str. 7—31. ISBN 978-0-12-814001-7. S2CID 91847478. doi:10.1016/b978-0-12-814001-7.00002-0. .
  4. ^ Obermeier, Birgit; Daneman, Richard; Ransohoff, Richard M. (2013). „Development, maintenance and disruption of the blood-brain barrier”. Nature Medicine. 19 (12): 1584—1596. PMC 4080800  . PMID 24309662. doi:10.1038/nm.3407. .
  5. ^ a b v Stamatovic, Svetlana; Keep, Richard; Andjelkovic, Anuska (2008). „Brain Endothelial Cell-Cell Junctions: How to "Open" the Blood Brain Barrier”. Current Neuropharmacology. 6 (3): 179—192. PMC 2687937  . PMID 19506719. doi:10.2174/157015908785777210. .
  6. ^ Muldoon, Leslie L.; Alvarez, Jorge I.; Begley, David J.; Boado, Ruben J.; Del Zoppo, Gregory J.; Doolittle, Nancy D.; Engelhardt, Britta; Hallenbeck, John M.; Lonser, Russell R.; Ohlfest, John R.; Prat, Alexandre; Scarpa, Maurizio; Smeyne, Richard J.; Drewes, Lester R.; Neuwelt, Edward A. (2013). „Immunologic Privilege in the Central Nervous System and the Blood–Brain Barrier”. Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism. 33 (1): 13—21. PMC 3597357  . PMID 23072749. doi:10.1038/jcbfm.2012.153. .
  7. ^ Kaur, C.; Ling, E. A. (2017). „The circumventricular organs”. Histology and Histopathology. 32 (32): 879—892. PMID 28177105. doi:10.14670/HH-11-881. .
  8. ^ Van Leeuwen, Lisanne Martine; Evans, Robert J.; Jim, Kin Ki; Verboom, Theo; Fang, Xiaoming; Bojarczuk, Aleksandra; Malicki, Jarema; Johnston, Simon Andrew; Van Der Sar, Astrid Marijke (2018). „A transgenic zebrafish model for the in vivo study of the blood and choroid plexus brain barriers using claudin 5”. Biology Open. 7 (2). PMC 5861362  . PMID 29437557. doi:10.1242/bio.030494. .
  9. ^ Abbott, N. Joan; Rönnbäck, Lars; Hansson, Elisabeth (2006). „Astrocyte–endothelial interactions at the blood–brain barrier”. Nature Reviews Neuroscience. 7 (1): 41—53. PMID 16371949. S2CID 205500476. doi:10.1038/nrn1824. .
  10. ^ Gilgun-Sherki, Yossi; Melamed, Eldad; Offen, Daniel (2001). „Oxidative stress induced-neurodegenerative diseases: The need for antioxidants that penetrate the blood brain barrier”. Neuropharmacology. 40 (8): 959—975. PMID 11406187. S2CID 15395925. doi:10.1016/S0028-3908(01)00019-3. .
  11. ^ Tsai, Catherine E.; Daood, Monica J.; Lane, Robert H.; Hansen, Thor W.R.; Gruetzmacher, Elisa M.; Watchko, Jon F. (2002). „P-Glycoprotein Expression in Mouse Brain Increases with Maturation”. Neonatology. 81 (1): 58—64. PMID 11803178. S2CID 46815691. doi:10.1159/000047185. .
  12. ^ Braun, Leon D.; Cornford, Eain M.; Oldendorf, William H. (1980). „Newborn Rabbit Blood?Brain Barrier is Selectively Permeable and Differs Substantially from the Adult”. Journal of Neurochemistry. 34 (1): 147—152. PMID 7452231. S2CID 21944159. doi:10.1111/j.1471-4159.1980.tb04633.x. .
  13. ^ Nitta, Takehiro; Hata, Masaki; Gotoh, Shimpei; Seo, Yoshiteru; Sasaki, Hiroyuki; Hashimoto, Nobuo; Furuse, Mikio; Tsukita, Shoichiro (2003). „Size-selective loosening of the blood-brain barrier in claudin-5–deficient mice”. Journal of Cell Biology. 161 (3): 653—660. PMC 2172943  . PMID 12743111. doi:10.1083/jcb.200302070. .
  14. ^ Daneman, Richard; Prat, Alexandre (2015). „The Blood–Brain Barrier”. Cold Spring Harbor Perspectives in Biology. 7 (1): a020412. ISSN 1943-0264. PMC 4292164  . PMID 25561720. doi:10.1101/cshperspect.a020412. 
  15. ^ Sweeney, Melanie D.; Sagare, Abhay P.; Zlokovic, Berislav V. (2018). „Blood–brain barrier breakdown in Alzheimer disease and other neurodegenerative disorders”. Nature Reviews Neurology. 14 (3): 133—150. PMC 5829048  . PMID 29377008. doi:10.1038/nrneurol.2017.188. .
  16. ^ „What is the blood-brain barrier?”. qbi.uq.edu.au (na jeziku: engleski). 2017-04-06. Pristupljeno 2021-11-14. 
  17. ^ a b v Gross, Paul M.; Weindl, Adolf; Knigge, Karl M. (1987). „Peering through the Windows of the Brain”. Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism. 7 (6): 663—672. PMID 2891718. S2CID 18748366. doi:10.1038/jcbfm.1987.120. .
  18. ^ Miyata, Seiji (2015). „New aspects in fenestrated capillary and tissue dynamics in the sensory circumventricular organs of adult brains”. Frontiers in Neuroscience. 9: 390. PMC 4621430  . PMID 26578857. doi:10.3389/fnins.2015.00390  . .
  19. ^ Gross, P. M.; Wall, K. M.; Pang, J. J.; Shaver, S. W.; Wainman, D. S. (1990). „Microvascular specializations promoting rapid interstitial solute dispersion in nucleus tractus solitarius”. American Journal of Physiology-Regulatory, Integrative and Comparative Physiology. 259 (6): R1131—R1138. PMID 2260724. doi:10.1152/ajpregu.1990.259.6.R1131. .
  20. ^ Rodríguez, Esteban M.; Blázquez, Juan L.; Guerra, Montserrat (2010). „The design of barriers in the hypothalamus allows the median eminence and the arcuate nucleus to enjoy private milieus: The former opens to the portal blood and the latter to the cerebrospinal fluid”. Peptides. 31 (4): 757—776. PMID 20093161. S2CID 44760261. doi:10.1016/j.peptides.2010.01.003. .
  21. ^ Shaver, Steven W.; Pang, Judy J.; Wainman, Dan S.; Wall, Katharine M.; Gross, Paul M. (1992). „Morphology and function of capillary networks in subregions of the rat tuber cinereum”. Cell & Tissue Research. 267 (3): 437—448. PMID 1571958. S2CID 27789146. doi:10.1007/BF00319366. .
  22. ^ a b v g Sweeney, Melanie D.; Sagare, Abhay P.; Zlokovic, Berislav V. (2018). „Blood–brain barrier breakdown in Alzheimer disease and other neurodegenerative disorders”. Nature Reviews Neurology. 14 (3): 133—150. PMC 5829048  . PMID 29377008. doi:10.1038/nrneurol.2017.188. .
  23. ^ De Oliveira, Ewerton Cristhian Lima; Da Costa, Kauê Santana; Taube, Paulo Sérgio; Lima, Anderson H.; Junior, Claudomiro de Souza de Sales (2022). „Biological Membrane-Penetrating Peptides: Computational Prediction and Applications”. Frontiers in Cellular and Infection Microbiology. 12: 838259. PMC 8992797  . PMID 35402305. doi:10.3389/fcimb.2022.838259  . .
  24. ^ Wiley, Devin T.; Webster, Paul; Gale, Aaron; Davis, Mark E. (2013). „Transcytosis and brain uptake of transferrin-containing nanoparticles by tuning avidity to transferrin receptor”. Proceedings of the National Academy of Sciences. 110 (21): 8662—8667. PMC 3666717  . PMID 23650374. doi:10.1073/pnas.1307152110  . .
  25. ^ Souza, Rodrigo Marmo da Costa e.; Silva, Inaê Carolline Silveira da; Delgado, Anna Beatriz Temoteo; Silva, Pedro Hugo Vieira da; Costa, Victor Ribeiro Xavier (2018). „Focused ultrasound and Alzheimer's disease a systematic review”. Dementia & Neuropsychologia. 12 (4): 353—359. PMC 6289486  . PMID 30546844. doi:10.1590/1980-57642018dn12-040003. .
  26. ^ Biedl, A; Kraus, R (1898). "Über eine bisher unbekannte toxische Wirkung der Gallensäure auf das Zentralnervensystem". Zentralbl. Inn. Med 19: 1185–1200.
  27. ^ „History of Blood-Brain Barrier | davislab.med.arizona.edu”. 2012-04-25. Arhivirano iz originala 25. 04. 2012. g. Pristupljeno 2022-08-16. 
  28. ^ Saunders, Norman R.; Dziegielewska, Katarzyna M.; Møllgård, Kjeld; Habgood, Mark D. (2015). „Markers for blood-brain barrier integrity: How appropriate is Evans blue in the twenty-first century and what are the alternatives?”. Frontiers in Neuroscience. 9: 385. PMC 4624851  . PMID 26578854. doi:10.3389/fnins.2015.00385  . .
  29. ^ „History of Blood-Brain Barrier | davislab.med.arizona.edu”. 2018-01-11. Arhivirano iz originala 11. 01. 2018. g. Pristupljeno 2022-08-16. 

Literatura

uredi
Preuzeto iz „https://sr.wiki.x.io/w/index.php?title=Крвно-мождана_баријера&oldid=28640518”