Википедија

Erlihioza

Erlihioza jedana je od infektivnih bolesti iz grupe zoonoza koju na ljude prenose krpelji. a uzrokuje je bakterija slična rikecijama iz roda Erlihija (Ehrlichia). Većina prijavljenih slučajeva je posledica infekcije E. Ehrlichia chaffeensis.

Erlihioza
Jedna od vrsti krpelja koja može da šire erlihiozu. Karakteriše ga bela tačka na leđima. [1]
SimptomiGroznica, jake glavobolje, bolovi u mišićima, mučnina, povraćanje, dijareja, gubitak apetita, konfuzija i mrljasti ili tačkasti osip. Teži simptomi uključuju oštećenje mozga ili nervnog sistema, respiratornu insuficijenciju, nekontrolisano krvarenje, otkazivanje organa i smrt.[2]
UzrociUgriz zaraženog krpelja
Faktori rizikaStarost, oslabljen imunitet, transplantacija organa i određeni lekovi

Ona je infekcija belih krvnih zrnaca koja pogađa različite sisare, uključujući miševe, goveda, pse, jelene, konje, ovce, koze i ljude.[3][4]

Erlihije su obavezne intracelularne bakterije koje izgledaju kao sitne inkluzije u citoplazmi limfocita i neutrofila.

Infekcije se prenose na ljude ugrizom krpelja, najčešće prilikom kontakta sa životinjama koje nose smeđi pseći krpelj ili jelenski krpelj. Većina slučajeva registrovana je u jugoistočnim, centralnim i južnim delovima SAD. Za ljude su patogene tri vrste Erlihija (E. chaffeensis Anaplasma phagocytophila-ranije E. phagocytophila i E. ewingii) koje uzrokuje humanu monocitnu erlihiozau i humanu granulocitni erlihiozu.[5]

Simptomi bolesti slični su onima kod pegavca, izuzev što osip ima samo manji broj bolesnika. Iako su neke infekcije asimptomatske, kod većina obolelih klinička slika se karakteriše naglom pojavom bolesti sa temperaturom, groznicom, glavoboljom i malaksalošću. Nakon inkubacionog period bolest obično počinjući otprilike 12 dana od ujeda krpelja. Kod nekih bolesnika izbije makulopapularni ili petehijalna osip koji zahvata trup i udove, iako Erlihija retko izaziva osip. Mogu se javiti bolovi u stomaku, povraćanje, proliv, konvulzije i koma.

Ukupno trajanje bolesti nije poznato, a u ovom trenutku nisu prijavljeni hronični slučajevi.

Naziv

uredi

Erlihioza je i opšti naziv koji se koristi za opisivanje bolesti koje izazivaju bakterije Ehrlichia chaffeensis, E. ewingii, E. muris eauclairensis), koje imaju iste kliničke manifestacije. Stoga se termin erlihioza koristi za više vrsta infekcija.

Mikrobiologija

uredi
 
Infekcija ćelije Erlihijom. 1: bakterije koje ulaze u ćeliju. 2, 3, 4: a potom reprodukcijom u citoplazmi formiraju velike agregate u obliku dudinki zvanih morule.

Ehrlichia/Anaplasma su sitne (0,2-2 µm) intracitoplazmatske, gram-negativne bakterije koje podsećaju na Rickettsia; koje se dele binarnom fisijom a razmnožavaju u citoplazmi inficiranih belih krvnih zrnaca. Klasteri Ehrlichia se umnožavaju u vakuolama monocita domaćina (fagozomima) da bi formirali velike agregate u obliku dudinki zvanih morule.

Inkluzijska tela Ehrlichia, kao što su morule, vidljiva su u citoplazmi inficiranih mononuklearnih fagocitnih ćelija nakon 5-7 dana. Tip erlihioze koji se razvija varira i zavisi od vrste bakterija i vrste inficiranih leukocita.

Humana granulocitna anaplazmoza (HGA), ranije poznata kao humana granulocitna erlihioza (HGE), uzrokovana je Anaplasma phagocytophilum, koja inficira granulocite. Nasuprot tome, humana monocitna erlihioza (HME) izaziva Ehrlichia chaffeensis, koja inficira monocite.

Karakteristike HME u odnosu na HGE

uredi
Humana monocitna erlihioza (HME) Humana granulocitna anaplazmoza (HGA)
Zahvaćeni tip ćelije Monociti Granulociti
Organizam E. chaffeensis A. phagocytophilum
Vektor Amblyomma americanum (krpelj Lone Star) Ixodes scapularis (crnonogi krpelj),
Ixodes pacificus (zapadni crnonogi krpelj) u Kaliforniji,
Ixodes ricinus u Evropi
Ixodes persulcatus verovatno u delovima Azije
Lokacija Jugoistočni i južni centralni delovi Sjedinjenih Američkih Država Viskonsin i Minesota, manje aktivni u Njujorku i Konektikatu, takođe u Kaliforniji
Osip 30% odraslih, 60% dece Retko
Prognoza ~3% mortalitet < 1% mortalitet

Prenošenje bolest

uredi
 
Ljudsku (humanu) monocitnu erlihiozu (HME) izaziva Ehrlichia chaffeensis, koja inficira monocite (prikazane na slici).
Ugrizom krpelja

Većina ljudi dobija erlihiozu nakon ujeda zaraženog krpelja.[6]

  • Ehrlichia chaffeensis i E. ewingii prenosi krpelj usamljena zvezda ( Ambilomma americanum ).
  • Ehrlichia muris eauclairensis širi crnonogi krpelj koji je široko rasprostranjen u istočnim delovima Sjedinjenih Američkih Državama, iako su slučajevi prijavljeni samo u Minesoti i Viskonsinu.
Transfuzijom krvi

U retkim slučajevima, vrste Ehrlichia mogu se širiti transfuzijom krvi.[6]

  • Pokazalo se da Ehrlichia chaffeensis preživljava više od nedelju dana u rashlađenoj krvi.
  • Krvni proizvodi se ne pregledaju rutinski na prisustvo vrste Ehrlichia
  • Iako leukoredukcija može smanjiti rizik od prenošenja Ehrlichia, ona ne eliminiše uzročnika.
Transplantacijom organa

U retkim slučajevima, vrste Ehrlichia mogu se širiti i transplantacijom organa. Za sada su u SAD prijavljena samo dva slučaja prenosa Ehrlichia chaffeensis putem transplantacije bubrega od zajedničkog donora.[6]

Pacijente koji razviju erlihiozu u roku od mesec dana nakon transfuzije krvi ili transplantacije čvrstih organa podležu obaveznom prijavljivanju državnim zdravstvenim službenicima radi hitne istrage.[6]

Epidemiologija

uredi
Geografske razlike

Geografske razlike slučajeva erlihioze u velikoj meri zavise od vrste Ehrlichia koje su izazvale bolest, pa tako infekcije:

  • E. chaffeensis i E. ewingii se javljaju prvenstveno u južno-centralnim, jugoistočnim i srednjeatlantskim državama Severbene Amerike.
  • E. muris eauclairensis javljale su se samo kod stanovnika iz Viskonsina i Minesote i kod putnika iz te države.
Vrhunac prenosa

Većina prijavnjenih slučajeva imala je početak bolesti tokom letnjih meseci sa vrhuncem u broju slučajeva koji su se obično javljaliu junu i julu.

Klinička slika

uredi

Klinički znaci i simptomi erlihioze obično počinju u roku od 1-2 nedelje nakon ujeda zaraženog krpelja. Ujedi krpelja su obično bezbolni, a mnogi ljudi se ne sećaju da su ih ugrizli krpelji.

Rani znaci bolesti

Rani znaci i simptomi (prvih 5 dana bolesti) su obično blagi ili umereni i mogu uključivati:[7]

  • Temperaturu i groznicu
  • Jaku glavobolju
  • Bolove u mišićima
  • Mučninu, povraćanje, proliv, gubitak apetita
  • Konfuziju
  • Osip koji se javlja kod 1 od 3 osobe sa erlihiozom. Osip je češći kod ljudi sa E. chaffeensis i generalno se češće javlja kod dece nego kod odraslih. Osip se obično razvija 5 dana nakon početka groznice. Ako osoba razvije osip, on može izgledati u obliku crvenih mrlja ili tačkica.
Kasni znaci bolesti

Ako se antibiotski tretman ne odloži, erlihiozu ona ponekad može izazvati teški oblik bolesti. Rani tretman može smanjiti rizik od razvoja teškog oblika bolesti.[8]

Znaci i simptomi teške (kasne faze) bolesti mogu uključivati:

  • Oštećenje mozga ili nervnog sistema (npr upala mozga i okolnog tkiva - meningoencefalitis)[9]
  • Respiratorna insuficijencija
  • Nekontrolisano krvarenje
  • Otkazivanje organa
  • Smrt

Progresija bolesti u velikoj meri varira od osobe do osobe i može zavisiti od starosti pacijenta, komorbidnih stanja, imunološkog statusa i vremena lečenja. Pacijenti koji se leče rano mogu se brzo oporaviti ambulantnim lečenjem oralnim antibioticima, dok onima koji imaju teži tok mogu biti potrebni intravenski antibiotici, produžena hospitalizacija ili intenzivna nega.[7]

Kliničke karakteristike erlihioza E. ewingii i E. muris eauclairensis

Simptomi infekcija erlihiozama E. ewingii and E. muris eauclairensis su slični onima kod Ehrlichia chaffeensis, iako su obično manje ozbiljni. Gastrointestinalni simptomi su ređi kod pacijenata sa erlihiozom izazvanom E. ewingii , a osip se retko opisuje u slučajevima E. muris eauclairensis.

Do danas, ni infekcije E. ewingii i E. muris eauclairensis nisu bile povezane sa smrtnim ishodom.[10]

Prijavljivanje bolesti

uredi

Erlihioza je stanje koje podleže obaveznom prijavanju epidemiološkoj službi na nacionalnom nivou.  Pravilno testiranje i prijavljivanje erlihioze su važni kako bi zdravstveni sistem na globalnom nivou ustanovio koliko je ova bolest česta, gde se javlja i kako se tokovi bolesti menjaju tokom vremena.[7]

Dijagnoza

uredi

Dijagnoza erlihioze se prvo postavlja na osnovu kliničkih znakova i simptoma, a kasnije se može potvrditi korišćenjem specijalizovanih laboratorijskih testova.

Erlihiozu je često teško dijagnostikovati, posebno u ranim stadijumima bolesti iako su rano prepoznavanje i lečenje zasnovano na kliničkoj sumnji važni za sprečavanje teške bolesti.

Na osnovu dobro uzete anamneze može se posumnjati na erlihiozu ili druge bolesti koje se prenose krpeljima u slučajevima nespecifične febrilne bolesti nepoznatog porekla, posebno tokom prolećnih i letnjih meseci kada su krpelji najaktivniji. U tom smislu detaljno uzeta anamneza i istorija bolesti pacijenta, trebalo bi da uključuje:

  • Istoriju nedavnog ujeda krpelja.[a]
  • Izloženost područjima u kojima se krpelji obično nalaze, uključujući šumovita područja ili grmljasta područja sa visokom travom i lišćem.
  • Istorija putovanja (domaće i međunarodne) u oblastima gde je erlihioza endemska.

Tokom dijagnostike trebalo bi imati u vidu da se uznapredovala erlihioza može klinički pomešati sa bolestima koje se ne prenose krpeljima kao što su meningoencefalitis, sepsa, sindrom toksičnog šoka, gastroenteritis, hepatitis i maligni tumori krvi.

Laboratorijska dijagnostika

uredi

Postoje različite laboratorijske metode za dijagnozu rikecijskih bolesti. Metode se razlikuju po dostupnosti, vrsti i vremenu prikupljanja uzoraka i tumačenje rezultata. Molekularne metode, kao što su testovi lančane reakcije polimeraze (PCR), i serološke tehnike, kao što je test indirektne imunofluorescentne antitela (IFA), su najčešće dostupne metode ispitivanja za rikecijalne bolesti i od pomoći je za nadzor bolesti i razumevanje tereta infekcije erlihiozom.[7]

  • Dijagnostičke testove treba obaviti na onima osobama sa bolešću koja je klinički kompatibilna sa erlihiozom.
  • Optimalni dijagnostički test može zavisiti od vremena u odnosu na pojavu simptoma i vrste uzoraka koji su dostupni za testiranje.
  • Testiranje na erlihiozu treba razmotriti za svaku osobu sa kompatibilnom bolešću i poznatim faktorima rizika, kao što je istorija ujeda krpelja.

Umnožavanje lančane reakcije polimerazom

uredi

Umnožavanje lančane reakcije polimerazom (PCR) se izvodi na uzorcima pune krvi. Ova metoda je najosetljivija u prvoj nedelji bolesti i smanjuje osetljivost nakon primene odgovarajućih antibiotika (u roku od 48 sati).

Iako je pozitivan PCR rezultat od pomoći, negativan rezultat ne isključuje dijagnozu, a lečenje ne bi trebalo obustaviti zbog negativnog rezultata.

PCR se takođe može koristiti za amplifikaciju DNK u uzorcima čvrstog tkiva i koštane srži.

Serologija

uredi

Referentni standardni serološki test za dijagnozu erlihioze je test indirektne imunofluorescencije (IFA) na imunoglobulin G (IgG). IgG IFA testove treba izvršiti na uparenim uzorcima akutnog i rekonvalescentnog seruma koji su sakupljeni u razmaku od 2-4 nedelje da bi se demonstrirao dokaz četvorostruke serokonverzije.[11]

Titri antitela su često negativni u prvoj nedelji bolesti. Erlihioza se ne može potvrditi korišćenjem pojedinačnih akutnih rezultata antitela.

IFA testovi imunoglobulina M (IgM) takođe mogu biti ponuđeni u referentnim laboratorijama, međutim, nisu nužno pokazatelji akutne infekcije i mogu biti manje specifični od IgG antitela.

Antitela, posebno IgM antitela, mogu ostati povišena kod pacijenata kod kojih ne postoje drugi dokazi o nedavnoj infekciji rikeciozom. Iz ovih razloga, samo titri IgM antitela ne bi trebalo da se koriste za laboratorijsku dijagnozu.

Perzistentna antitela

Antitela protiv vrste Ehrlihia mogu ostati povišena mnogo meseci nakon što se bolest reši. Poređenje seroloških testova u paru i u odgovarajuće vreme daje najbolji dokaz o nedavnoj infekciji.

Pojedinačni ili neodgovarajuće tempirani serološki testovi, u vezi sa kliničkom bolešću, mogu dovesti do pogrešnog tumačenja rezultata.

Unakrsna reaktivnost

Blisko srodni organizmi, uključujući one iz rodova Ehrlihia i Anaplazma, dele slične antigene tako da antitela usmerena na jedan od ovih antigena mogu unakrsno reagovati.

Većina komercijalnih laboratorija nije u stanju da napravi razliku između vrsta Erlihia .

 
Elektrofotomikrografija morula u leukocitu koštane srži kod pacijenta sa erlihiozom. Strelice označavaju pojedinačne erlihije.

U oblastima koje su endemične za erlihiozu i anaplazmozu, IFA koji koristi antigen iz vrsta Erlihia i Anaplazma treba da se izvodi uporedo.[12]

Mikroskopija razmaza krvi

uredi
  • Tokom prve nedelje bolesti, mikroskopski pregled razmaza periferne krvi može otkriti morule (mikrokolonije Erlihije ) u citoplazmi belih krvnih zrnaca i veoma sugeriše na dijagnozu.
    • E. chaffeensis najčešće inficira monocite.
    • E. ewingii češće inficira granulocite.
    • Nijedna ciljna ćelija nije identifikovana za E. muris eauclairensis.
  • Pregled razmaza krvi je relativno neosetljiv i na njega se ne treba oslanjati samo za dijagnozu erlihioze. Zapažanje morula u određenom tipu ćelije ne može u potpunosti razlikovati među vrstama Erlihia ili između Erlihia i Anaplazme

Terapija

uredi

Tretman ne treba odlagati do konačne dijagnoze ili prijema rezultata laboratorijskih testova ili odmah obustavljati na osnovu početnog negativnog laboratorijskog rezultata.[13] Umereno ili teško bolesni pacijenti mogu zahtevati hospitalizaciju radi dijagnoze i lečenja. Rani tretman je kritičan, a lečenje nastaviti sve dok pacijent ne bude afebrilan najmanje 3 dana i/ili 10-14 dana u zavisnosti od težine bolesti.[13]

Doksiciklin je lek izbora za erlihiozu i sve druge rikecijske bolesti koje se prenose krpeljima. Lečenje doksiciklinom se preporučuje kod pacijenata svih uzrasta, uključujući decu mlađu od 8 godina.[14]

Doksiciklin je najefikasniji u sprečavanju razvoja teških komplikacija ako se započne u prvoj nedelji bolesti, a groznica generalno nestaje u roku od 24-48 sati.

 
Doksiciklin je lek izbora, jer je najefikasniji u sprečavanju razvoja teških komplikacija ako se započne u prvoj nedelji bolesti.

Nedostatak kliničkog odgovora na doksiciklin sugeriše da stanje pacijenta možda nije posledica erlihioze ili da može biti uzrokovano drugim infekcijama koje ne reaguju na doksiciklin. Otpornost na doksiciklin ili recidivi simptoma nakon završetka preporučenog trdetmana nisu dokumentovani.[15]

Preporučeni tretman doksiciklinom može se sprovesti dozom koja je za erlihiozu:

  • Odrasli: 100 mg svakih 12 sati
  • Deca ispod 45 kg 2,2 mg/kg telesne težine dva puta dnevno

Pacijente sa sumnjom na erlihiozu treba lečiti doksiciklinom najmanje 3 dana nakon spuštanja temperature i/ili do dokaza kliničkog poboljšanja, a to je obično 5-7 dana.

Upotreba doksiciklina za lečenje kod sumnje na rikeciju kod dece je standardna praksa koju preporučuju i CDC i Komitet za infektivne bolesti Američke akademije za pedijatriju. Nedavno istraživanje  je pokazalo da kratki intervali primene doksiciklina (5-10 dana) nisu doveli do trajne prebojenosti zuba ili hipoplazije gleđi. Koristite doksiciklin kao tretman prve linije za sumnju na erlihiozu kod pacijenata svih uzrasta.

Upotreba drugih antibiotika osim doksiciklina povećava rizik od teške bolesti i smrti pacijenta.

Drugi tretmani

uredi

U slučajevima po život opasnih alergija na doksiciklin, teške intolerancije na doksiciklin i kod nekih trudnica kod kojih je klinički tok erlihioze blag, lekari mogu razmotriti alternativne antibiotike.

Čini se da je rifampin efikasan protiv Ehrlichia chaffeensis u laboratorijskim uslovima, ali nije ocenjen kao alternativna terapija u kliničkom okruženju. Međutim, rifampin nije efikasan u lečenju RMSF-a , bolesti koja se može pomešati sa erlihiozom.[16]

Zdravstveni radnici trebalo bi da budu oprezni kada istražuju druge tretmane osim doksiciklina, koji je veoma efikasan u lečenju više bolesti koje se prenose krpeljima, uključujući erlihiozu, anaplazmozu, lajmsku bolest i pegavu groznicu Stenovitih planina (RMSF).

Doksiciklin kao profilaksa

uredi
  • Trenutno se antibiotska profilaksa nakon ujeda krpelja ne preporučuje da bi se sprečila erlihioza.
  • Ljudi koje je ugrizao krpelj trebalo bi da prate eventualnu pojavu znakova i simptoma bolesti i odmah posete svog lekara ako se temperatura, osip ili drugi simptomi razviju u roku od 2 nedelje od ujeda krpelja.

Napomene

uredi
  1. ^ Mnogi ljudi se ne sećaju ujeda. Ne bi trebalo isključiti infekciju koju prenose krpelji ako se pacijent ne seća ujeda krpelja.

Izvori

uredi
  1. ^ CDC (2019-01-17). „Ehrlichiosis home | CDC”. Centers for Disease Control and Prevention (na jeziku: engleski). Pristupljeno 2021-11-03. 
  2. ^ CDC (2019-01-17). „Signs and symptoms of ehrlichiosis | CDC”. Centers for Disease Control and Prevention (na jeziku: engleski). Pristupljeno 2021-11-03. 
  3. ^ CDC (2022-05-09). „Ehrlichiosis home | CDC”. Centers for Disease Control and Prevention (na jeziku: engleski). Pristupljeno 2023-05-08. 
  4. ^ Chapman, A. S.; Bakken, J. S.; Folk, S. M.; et al. (mart 2006). „Diagnosis and management of tickborne rickettsial diseases: Rocky Mountain spotted fever, ehrlichioses, and anaplasmosis--United States: a practical guide for physicians and other health-care and public health professionals”. MMWR Recomm Rep. 55: 1—27. 
  5. ^ Portnov, Aleksei. „Erlihiozı”. sr.iliveok.com. Pristupljeno 21. 1. 2021. 
  6. ^ a b v g CDC (2019-01-17). „Ehrlichiosis transmission & epidemiology, healthcare providers | CDC”. Centers for Disease Control and Prevention (na jeziku: engleski). Pristupljeno 2023-05-08. 
  7. ^ a b v g Bakken, J. S.; Krueth, J.; Wilson-Nordskog, C.; Tilden, R. L.; Asanovich, K.; Dumler, J. S. (januar 1996). „Clinical and laboratory characteristics of human granulocytic ehrlichiosis”. JAMA. 275 (3): 199—205. PMID 8604172. doi:10.1001/jama.1996.03530270039029. 
  8. ^ Dumler JS, Madigan JE, Pusterla N, et al; Ehrlichioses in humans (jul 2007). „epidemiology, clinical presentation, diagnosis, and treatment”. 1545 (1): S45—51. .
  9. ^ Ratnasamy N, Everett ED, Roland WE, McDonald G, Caldwell CW (avgust 1996). „Central nervous system manifestations of human ehrlichiosis”. Clin Infect Dis. 23 (2): 314—9. PMID 8842270. doi:10.1093/clinids/23.2.314. .
  10. ^ Morbidity and Mortality Weekly Report, 13. 5. 2016. Diagnosis and Management of Tickborne Rickettsial Diseases: Rocky Mountain Spotted Fever and Other Spotted Fever Group Rickettsioses, Ehrlichioses, and Anaplasmosis — United States A Practical Guide for Health Care and Public Health Professionals, Recommendations and Reports / Vol. 65 / No. 2
  11. ^ Dawson, J. E.; Paddock, C. D.; Warner, C. K.; Greer, P. W.; Bartlett JH; Ewing SA; et al. (novembar 2001). „Tissue diagnosis of Ehrlichia chaffeensis in patients with fatal ehrlichiosis by use of immunohistochemistry, in situ hybridization, and polymerase chain reaction”. Am J Trop Med Hyg. 65 (5): 603—9. PMID 11716122. doi:10.4269/ajtmh.2001.65.603. .
  12. ^ Bell, C. A.; Patel, R. (decembar 2005). „A real-time combined polymerase chain reaction assay for the rapid detection and differentiation of Anaplasma phagocytophilum, Ehrlichia chaffeensis, and Ehrlichia ewingii”. Diagn Microbiol Infect Dis. 53 (4): 301—6. PMID 16263231. doi:10.1016/j.diagmicrobio.2005.06.019. .
  13. ^ a b „Ehrlichiosis Treatment & Management: Approach Considerations, Deterrence and Prevention, Consultations”. 2023-01-18. 
  14. ^ Chapman, A. S.; Bakken, J. S.; Folk, S. M.; et al. (mart 2006). „Diagnosis and management of tickborne rickettsial diseases: Rocky Mountain spotted fever, ehrlichioses, and anaplasmosis--United States: a practical guide for physicians and other health-care and public health professionals”. MMWR Recomm Rep. 55: 1—27. 
  15. ^ Walker, D. H.; Dumler JS; Emergence of the ehrlichioses as human health problems (1996 Jan-Mar). „Emergence of the ehrlichioses as human health problems”. Emerging Infectious Diseases. 2 (1): 18—29. PMC 2639805  . PMID 8903194. doi:10.3201/eid0201.960102.  Proverite vrednost paramet(a)ra za datum: |date= (pomoć).
  16. ^ Wormser, G. P.; Dattwyler, R. J.; Shapiro, E. D.; Halperin, J. J.; Steere AC; Klempner MS; et al. (novembar 2006). „The clinical assessment, treatment, and prevention of lyme disease, human granulocytic anaplasmosis, and babesiosis: clinical practice guidelines by the Infectious Diseases Society of America”. Clin Infect Dis. 43 (9): 1089—134. PMID 17029130. doi:10.1086/508667. .

Spoljašnje veze

uredi
Klasifikacija
Spoljašnji resursi


 Molimo Vas, obratite pažnju na važno upozorenje
u vezi sa temama iz oblasti medicine (zdravlja).
Preuzeto iz „https://sr.wiki.x.io/w/index.php?title=Ерлихиоза&oldid=28925627”