Мултипла ендокрина неоплазија тип 1

Мултипла ендокрина неоплазија тип 1 (МЕН-1) или Вермеров синдром један јеод тумора из групе мултиплих ендокриних неоплазија, који утичу на ендокрини систем развојем неоплазијских лезија у хипофизи, паратироидној жлијезди и гуштерачи.

Мултипла ендокрина неоплазија тип 1
Синоними	МЕН-1 сyндроме
Вишеструка ендокрина неоплазија типа 1 наслеђује се на аутозомно доминантан начин.

МЕН 1 се наслеђује аутосомно доминантно, тако да дете оболелог родитеља има 50% шансе да наследи предиспонирајући ген.

Мултипла ендокрина неоплазија тип 1 има неколико специфичних карактеристика. Прва је да је мултицентричан унутар једног органа, будући да свака од ендокриних ћелија унутар захваћеног органа може бити неопластично трансформисана. Дуруга карактеристика је да је почетна лезија хиперплазија, коју прате аденоматозне или карциноматозне промене. Такође је карактеристично за МЕН-1 да се код исте особе могу истовремено јавити све три патоанатомске промене.

Епидемиологија

Насумичне постмортем студије показују преваленцију вишеструке ендокрине неоплазије типа 1 (МЕН1) од 0,25%. Међутим, код пацијената са клиничким манифестацијама повезаним са МЕН1, као што је примарни хиперпаратироидизам, пријављена преваленција је 1-18%. Од 16-38% пацијената са једним или више гастринома има МЕН1, а 3% пацијената са туморима хипофизе има МЕН1.

Ген МЕН1 има високу пенетрацију. До 20 година, ген је 50% пенетрантан, а до 40 година 95% пенетрант.

Пацијенти млађи од 5 година нису идентификовани као они који манифестују типичне карактеристике повезане са статусом носиоца гена МЕН1, па је стога ген вероватно непенетрантан пре овог узраста.

Морталитет/морбидитет

Пацијенти са вишеструком ендокрином неоплазијом типа 1 (МЕН1) имају скраћен животни век, са 50% вероватноћом смрти до 50 година. Половина смрти је директно последица малигног процеса или последица ендокриног поремећаја. У холандској студији, медијана преживљавања код пацијената са идентификованом мутацијом у гену МЕН1 процењена је на 73 године, у односу на 87 година код пацијената са негативним мутацијама којима је дијагностикована на основу две од три главне МЕН1 манифестације (примарни хиперпаратироидизам, дуоденопанкреасни неуроендокрини тумори и тумори хипофизе).

Малигни неуроендокрини тумори панкреаса и карциноидни тумори тимуса повезани су са значајним повећањем ризика од смрти код МЕН1 пацијената. У студији пацијената који су били подвргнути ресекцији неуроендокриног тумора панкреаса повезаног са МЕН1, ван Беек и сарадници су известили да је стопа преживљавања без метастаза у јетри била значајно нижа код пацијената са нефункционалним туморима него код пацијената са инсулиномима; процењене 10-годишње стопе су биле 63% наспрам 87%.

Образложење за агресивни приступ надзора код пацијената са МЕН1 и асимптоматских носилаца засновано је на претпоставци да рано пре-симптоматско откривање МЕН1 неоплазија може смањити придружени морталитет.

Појединци са МЕН1 пријављују висок степен финансијског оптерећења, негативне финансијске догађаје и незапосленост. Сви ови фактори су били повезани са лошијим квалитетом живота у вези са здрављем. Перзистентна хиперкалцемија након операције паратироидне жлезде била је повезана са вишим нивоима анксиозности, депресије, умора и смањеног друштвеног функционисања. Пацијенти са дијагнозом у млађој доби (< 45 година) пријавили су лошије физичко и социјално функционисање.

Демографија везана за расу, пол и узраст

Нису пронађене никакве расне разлике. Инциденција између жена и мушкараца је приближно једнака.

Аспекти МЕН1 везани за узраст укључују следеће:

• Највећа инциденција симптома код МЕН1 је током треће деценије живота код жена и током четврте деценије живота код мушкараца. Пријављени старосни распон је 5-81 година.

• Хиперпаратироидизам, најчешћа карактеристика код МЕН1, јавља се у ранијој доби (20-25 година) него код пацијената који нису МЕН1 (55 година).

• Гастриноми повезани са МЕН1 обично се развијају након 30 година.

• Инзулиноми повезани са МЕН1 типично се јављају код оних млађих од 40 година, али многи се јављају код пацијената млађих од 20 година.

• Тумори хипофизе и неуроендокрини тумори могу се јавити већ у доби од 5 година.

У студији де Лаата и сарадника, средња старост за развој прве главне манифестације МЕН1 била је 10 година касније код пацијената са негативним мутацијама него са позитивним на мутације.

Етиологија

МЕН 1 је узрокован дефектом гена који носи код за протеин који се зове менин. Стање узрокује појаву тумора различитих жлезда код исте особе, али не нужно у исто време.

Поремећај се може јавити у било ком узрасту и подједнако погађа мушкарце и жене. Породична историја овог поремећаја повећава ризик.

Генетика

Модел наслеђивања

Особе са вишеструком ендокрином неоплазијом типа 1 рађају се са једном мутираном копијом гена МЕН1 у свакој ћелији. Затим, током живота, друга копија гена мутира у малом броју ћелија. Ове генетичке промјене доводе до тога да нема функционалних копија гена МЕН1 у одабраним ћелијама, омогућавајући ћелијама да се дијеле уз малу контролу и формирају туморе. Ово је познато као Кнудсонова хипотеза о два поготка и то је уобичајена карактеристика која се види код инхерентних дефеката у генима за супресију тумора. Онкогени могу постати неоплазијски, уз само једну активирајућу мутацију, али туморски супресори наслијеђени и од мајке и од оца морају бити оштећени прије него што изгубе своју ефикасност. Изузетак од „хипотезе два поготка” настаје када супресорски гени показују доза-одговор, као што је АТР. Тачна функција МЕН1 и протеина, менина, који производи овај ген није позната, али сукладно правилу насљеђивања по „хипотези о два поготка” указује да дјелује као супресор тумора.

Клиничка слика

Клиничка слика је полиморфна, али је најчешће присутна симптоматологија хиперплазије ендокриног панкреаса (гуштераче), хипофизе, надбубрега и ређе штитасте жлезде.

Неоплазме ендокриних острваца гуштераче

Тумори ћелија острваца гуштераче који се јављају код 60-80% особа са МЕН-1 и обично су мултицентрични, и главни су узрок смрти код болесника са МЕН-1.

Често се јављају вишеструки аденоми или дифузна хиперплазија ћелија острваца гуштераче. Око 30% тумора је малигно и има локалне или удаљене метастазе. Отприлике 10-15% тумора ћелија острваца потиче од β-ћелија, које луче инсулин (инсулином) и могу изазвати хипогликемију наташте. Тумори β-ћелија су чешћи код пацијената млађих од 40 година.

Већина тумора ћелија острваца гуштераче лучи полипептиде гуштераче, чији клинички значај није познат. Гастрин луче многи тумори који нису β-ћелијски (повећано лучење гастрина код МЕН 1 такођер често потиче из дуоденума). Повећано лучење гастрина повећава желучану киселину, што може инактивирати панкреасну липазу, изазивајући дијареје и стеатореје (мастан измет). Повећано лучење гастрина такође доводи до пептозних улкуса код > 50% пацијената МЕН 1. Улкуси су обично вишеструки или атипски по локацији, и често крваре, перфорирају или постају зачепљени. Пептички улкус може бити неизљечив и компликован. Међу пацијентима који имају Цолингер—Елисонов синдром, 20% до 60% има МЕН 1.

Може се развити тешка секреторна дијареја и узроковати губитак текућине и електролита код тумора који нису β-ћелије. Овај комплекс, који се назива синдром водене дијареје, хипокалемије и ахлорхидрије приписује се вазоактивном интестиналном полипептиду, иако други цревни хормони или секретагози (укључујући простагландине) могу допринети.

Код тумора који нису β-ћелијски тумори понекад се јављају хиперсекреција глукагона, соматостатина, хромогранина или калцитонина, ектопијска секреција АЦТХ што резултује Кушинговим синдромом и хиперсекреција соматотропин-ослобађајућег хормона (узрокујући акромегалију) Све ово је ретко код МЕН 1.

Нефункционални тумори панкреаса се такођер јављају код пацијената са МЕН 1 и могу бити најчешћи тип панкреатодуоденумског тумора у МЕН 1. Величина нефункционалног тумора је у колерацији са ризиком од метастаза и смрти.

Тумори хипофизе

Главни чланак: Тумори хипофизе

Тумори хипофизе јављају се у 15% до 42% пацијената МЕН 1. Од 25% до 90% су пролактиноми. Око 25% тумора хипофизе лучи хормон раста или хормон раста и пролактин. Вишак пролактина може узроковати галактореју, а вишак хормона раста узрокује акромегалију која се клинички не разликује од спорадичне акромегалије. Око 3% тумора лучи АЦТХ, што узрокује Кушингову болест. Већина преосталих је нефункционална. Локална експанзија тумора може узроковати сметње вида, главобоље и хипопитуитаризам. Чини се да су тумори хипофизе код пацијената МЕН 1 већи и понашају се агресивније од спорадичних тумора хипофизе.

Хиперпаратиреоидизам

Главни чланак: Хиперпаратиреоидизам

Хиперпаратиреоидизам (лат. хyперпаратхyреоидисмус) која је присутна код ≥ 90% пацијената, најчешће се карактерише асимптомском хиперкалцемијом, каја је у око 25% пацијената са знацима камаена у бубрегу или нефрокалцинозе.

За разлику од спорадичних случајева хиперпаратиреозе, дифузна хиперплазија или вишеструки аденоми су чешћи од солитарних аденома.

Остале манифестације

Код пацијената МЕН 1 повремено се јављају и аденоми надбубрежне жлијезде. Као посљедица тога, лучење хормона ријетко се мијења, а значај ових абнормалности је неизвјестан. Карциноидни тумори, посебно они који потичу из ембрионског предњег цријева (плућа, тимус), јављају се у изолованим случајевима. Могу се појавити и вишеструки поткожни и висцерални липоми, ангиофиброми и колагеноми.

Дијагноза

У дијагностичком прегледу особа с комбинацијом ендокриних неоплазија које сугерирају на МЕН1 синдром препоручује се мутацијска анализа гена МЕН1 ако су додатни дијагностички критерији довољно испуњени, углавном укључујући:

• старост < 40 година
• позитивна породична анамнеза
• Мултифокусна или рекурентна неоплазија
• Погођена су два или више органских система

Типови

Вишеструка ендокрина неоплазија или МЕН дио је групе поремећаја који утичу на тјелесну мрежу жлијезда које производе хормоне (ендокрини систем). Хормони су хемијски гласници који путују кроз крвоток и регулишу функцију ћелија и ткива у целом организму. Вишеструка ендокрина неоплазија укључује туморе у најмање две ендокрине жлезде; тумори се могу развити и у другим органима и ткивима. Ове израслине могу бити неканцерозне (бенигне) или канцерогене (малигне). Ако тумори постану канцерозни, неки случајеви могу бити опасни по живот.

Два главна облика вишеструке ендокрине неоплазије називају се тип 1 и тип 2. Ова два типа се често бркају због сличних назива. Међутим, тип 1 и тип 2 разликују се по укљученим генима, типовима произведених хормона и карактеристичним знацима и симптомима.

Ови поремећаји увелико повећавају ризик од развоја вишеструких канцерогених и неканцерозних тумора у жлијездама као што су паратиреоидеа, хипофиза и гуштерача. Мултипла ендокрина неоплазија настаје када се тумори нађу у најмање двије од три главне ендокрине жлијезде (паратироидна, хипофизна и панкреасна—дуоденум). Тумори се могу развити иу другим органима и ткивима осим ендокриних жлијезда. Ако тумори постану канцерозни, неки случајеви могу бити опасни по живот. Поремећај погађа 1/30.000 људи.

Иако су многи различити типови тумора који производе хормоне повезани с вишеструком ендокрином неоплазијом, тумори паратиреоидне жлијезде, хипофизе и панкреаса су најчешћи код вишеструке ендокрине неоплазије типа 1. Овдје је укратко описана прекомјерна активност ова три ендокрина органа повезана с МЕН1. :

Прекомерна активност паратиреоидне жлијезде (хиперпаратиреоидизам) је најчешћи знак овог поремећаја. Хиперпаратиреоза нарушава нормалну равнотежу калција у крви, што може довести до каменца у бубрегу, стањивања костију (остеопороза), високог крвног притиска (хипертензија), губитка апетита, мучнина, слабости, умора и депресија.

Неоплазма у хипофизи може се манифестовати као пролактином, при чему се излучује превише пролактина, потискујући ослобађање гонадотропина, узрокујући смањење полних хормона као што је тестостерон. Тумор хипофизе код МЕН1 може бити велик и узроковати знакове компресијом сусједних ткива.

Тумори гуштераче повезани са МЕН-1 обично се формирају у бета-ћелијама Лангерхансових оточића, узрокујући прекомјерно лучење инсулина, што резултира ниским нивоом глукозе у крви (хипогликемија). Међутим, многи други тумори Лангерхансових оточића панкреаса могу се појавити код МЕН-1. Један од њих, који укључује алфа-ћелије, узрокује прекомјерно лучење глукагона, што резултира класичном тријадом високог нивоа глукозе у крви (хипергликемија), осипом који се назива некролитски миграторни еритем и губитак тежине. Гастрином узрокује прекомјерно лучење хормона гастрина, што изазива прекомјерну производњу киселине у ћелијама желуца које производе киселину (паријеталне ћелије) и констелацијом познатих посљедица као Золлингер-Еллисонов синдром. Цолингер—Елисонов синдром може укључивати тешке чиреве на желуцу, бол у трбуху, губитак апетита, хроничну дијареју, потхрањеност и накнадни губитак тежине.

Дијагностичка разматрања

Хиперпаратиреоза код вишеструке ендокрине неоплазије типа 1 (МЕН1) мора бити одвојена од других породичних облика хиперкалцемије, укључујући породичну хиперплазију паратиреозе и породични аденоматозни хиперпаратиреоидизам. Породична хипокалциурска хиперкалцемија такође може имати сличну презентацију. Ова последња 2 синдрома немају манифестације од стране гуштераче или хипофизе.

Друга стања осим Цолингер—Елисоновог синдрома која су повезана са повишеним нивоима гастрина у серуму укључују следеће:

• Задржани антрум желуца
• Опструкција излаза желуца
• Хиперкалцемија
• Масивна ресекција танког црева
• Атрофични гастритис
• Терапија инхибиторима протонске пумпе

Пацијенти са Цолингер—Елисоновим синдромом повезаним са МЕН1 су у просеку 10 година млађи од оних са спорадичним случајевима у време постављања дијагнозе.

Цолингер—Елисонов синдром треба размотрити код пацијената са МЕН1 са новим дигестивним симптомима, укључујући течну столицу, посебно када дијареја брзо нестане када се користи терапија инхибиторима протонске пумпе (ППИ), епигастрични бол и знаци ГЕРБ-а без тешког езофагитиса или ситних ерозија дуоденума на гастроскопији.

Диференцијалне дијагнозе

• Ахлорхидрија
• Карциноидни тумори плућа
• Инсулином
• Карциноидни тумор црева
• Неуроендокрини тумори
• Пептичка улкусна болест
• Примарни хиперпаратироидизам
• Пролактином
• Цолингер—Елисонов синдром

Терапија

Лечење тумора паратиреоидне жлезде је отворена билатерална експлорација са субтоталном (3/4) или тоталном паратироидектомијом.

Аутоимплантација може се размотрити у случају тоталне паратиреоидектомије. Оптимално време за ову операцију још није утврђено, али би је требао извести искусан ендокрини хирург. Хируршка интервенција због хиперпаиатиреоидизма у МЕН 1 је индикована у случајевима када болесник има повишене вредности калцијума (> 3 ммол/л), нефролитијазу са калцијумским каменовима и коштаномишичне манифестације хиперпаратиреоидизма. Додатни разлог за корекцију хиперкалцемијц у МЕН 1 јесте чињеница да она доводи уо стимулације лучења гастрина и развоја Цолингер—Елисоновог синдрома у МЕН 1.

Постоје два хируршка приступа у корцкцији хиперпаратиреоидизма у МЕН 1 први јц комплетнапаратиреоидектомија и имплантација дцла одстрањеног ткива жлезди у надлаклицу, а други је уклањање трећине и половине жлездц са обележавањем преосталог ткива параииреоидне жлезде ради евентуалног накнадног уклањања.

Тумори ендокриног дела гуштераче лече се оперативно и цитотоксичним лековима у случају малигне болести. У случају постојања панкреасних тумора који луче инсулин, глукагон, ВИП, ГИИКХ и ЦРХ врши се хируршко одстрањење јер досадашња медикаментозна терапија није дала задовољавајуће резултате. За разлику од наведених у Цолингер—Елисоновом синдрому може бити третиран двојако: медикаментозно (применом Х9 рецепторских антагониста: циметидин или ранитидин или инхибитором Х+, {C+’АТП-азе: омепразолом) чиме се блокира склоност ка развоју улкуса или хируршки, одстрањењем тумора (обично у случајевима солитамог тумора). За мултипле туморе у Цолингер—Елисоновом синдрому или оне са метастазама у јетри, препоручује се наведена медикаментозна терапија. У породицама код којих постоји висока учесталост малигних тумора са смртним исходом, препоручује се тотална панкреатектомија ради превенције развоја метастаза.

Тумори хипофизе лече се операцијом (акромегалија и Кушинговим синдром) или лековима (пролактином), најчешће применом бромокриптина.. Хируршко уклањање тумора, најчешће трансфеноидалним путем, се примењује код тумора који секретују хормон раста и доводе до акромегалије; код тумора који секретују АЦТХ и доводе до Кушингове болести, као и код нефункционалних тумора хипофизе који секретују алфа-субјединицу.

Прогноза

Тумори хипофизе и паратироидне жлезде су обично неканцерозни (доброћудни лил бенигни), али неки тумори панкреаса могу постати канцерогени (злоћудни или малигни) и проширити се на јетру. Ово може смањити очекивани животни век.

Симптоми пептичког улкуса, низак ниво шећера у крви, вишак калцијума у крви и дисфункција хипофизе обично добро реагују на одговарајући третман.

Компликације

Тумори се могу стално враћати. Симптоми и компликације зависе од тога које су жлезде захваћене.

Literatura

• Newey PJ, Thakker RV. Multiple endocrine neoplasia. In: Melmed S, Auchus RJ, Goldfine AB, Koenig RJ, Rosen CJ, eds. Williams Textbook of Endocrinology. 14th ed. Philadelphia, PA: Elsevier; 2020:chap 42.

• Nieman LK, Spiegel AM. Polyglandular disorders. In: Goldman L, Schafer AI, eds. Goldman-Cecil Medicine. 26th ed. Philadelphia, PA: Elsevier; 2020:chap 218.

• Thakker RV. Multiple endocrine neoplasia type 1. In: Jameson JL, De Groot LJ, de Kretser DM, et al, eds. Endocrinology: Adult and Pediatric. 7th ed. Philadelphia, PA: Elsevier Saunders; 2016:chap 148

Spoljašnje veze

Класификација	D ICD-10: D44.8 ICD-9-CM: 258.01 ICD-O: 8360/1 OMIM: 131100 MeSH: D018761 DiseasesDB: 7971
Спољашњи ресурси	MedlinePlus: 000398 eMedicine: med/2404 Orphanet: 652

Molimo Vas, obratite pažnju na važno upozorenje u vezi sa temama iz oblasti medicine (zdravlja).