Semagacestat

Semagacestat
IUPAC ime
	(2S)-2-hydroxy-3-methyl-N-((1S)-1-methyl-2[(1S)-; 3-methyl-2-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin-1-yl]; amino2-oxoethyl)butanamide
Identifikatori
CAS broj	425386-60-3
ATC kod	none
PubChem	CID 9843750
Sinonimi	LY-450139
Hemijski podaci
Formula	C19H27N3O4
Molarna masa	361.434 g/mol
	SMILES c12ccccc2CCN(C)C(=O)C1NC(=O)C(C)NC(=O)C(O)C(C)C; ;

Semagacestat je kandidat leka za terapiju protiv Alchajmerove bolesti.^[1]^[2] Ovaj kandidat je od 2008. godine u Fazi III kliničkog testiranja u okviru studije pod imenom IDENTITET, koja uključuje 1500 pacijenata iz 22 zemlje. Testiranje izvode kompanije Ilaj Lili end kompani i Elan (USA).^[3]

Mehanizam akcije

β-amiloid je peptid sa 39 do 43 amino kiselina. Izoforme sa 40 i 42 amino kiseline (Aβ40/42) su glavni konstituenti amiloidnog plaka^[4]^[5]^[6]^[7] u moždanoj masi ljudi ugroženih Alchajmerovom bolešću.^[8] β-amiloid se formira proteolizom amiloid prekurzor proteina (APP). Istraživanjem na laboratorijskim pacovima se došlo do zaključka da je rastvorljivi oblik ovog peptida mogući uzročnik razvoja Alchajmerove bolesti.

Semagacestat blokira enzim γ-sekretazu, koji je (zajedno sa β-sekretazom) odgovoran za APP proteolizu.^[9]

Otvorena pitanja

Studije faza I i II su demonstrirale smanjenje koncentracije Aβ40/42 u krvnoj plazmi tri sata nakon doziranja semagacestata, ali 300% povećanje 15 časova nakon doziranja. Smanjenje koncentracije nije utvrđeno u cerebrospinalnoj tečnosti. Iz toj razloga, studije faze III se sprovode sa znatno većim dozama.^[10]
γ-sekretaza ima druge supstrate, na primer Notch receptor. Nije poznato dali to može da prouzrokuje dugoročne nepoželjne efekte.^[10]
U nedavnim studijama ustanovljeno je da je jedna eksperimentalna vakcina odstranila amiloidne plakove kod pacijenata, ali da to nije imalo značajnog efekata na demenciju, što dovodi u sumnju korisnost postupka snižavanja β-amiloidnog nivoa.^[11]

Reference

^ Keith Parker; Laurence Brunton; Goodman, Louis Sanford; Lazo, John S.; Gilman, Alfred (2006). „Chapter 20. Treatment of central nervous system degenerative disorders; Alzheimer's disease (ad)”. Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics (11. изд.). New York: McGraw-Hill. ISBN 0071422803.
^ Panza, F.; Frisardi, V.; Imbimbo, BP; et al. (2010). „gamma-Secretase Inhibitors for the Treatment of Alzheimer's Disease: The Current State”. CNS Neurosci Ther. doi:10.1111/j.1755-5949.2010.00164.x.
^ H. Spreitzer (21. 7. 2008). „Neue Wirkstoffe – Semagacestat”. Österreichische Apothekerzeitung (на језику: German) (15/2008): 780.
^ Games, D.; Adams, D.; Alessandrini, R.; et al. (1995). „Alzheimer-type neuropathology in transgenic mice overexpressing V717F beta-amyloid precursor protein”. Nature. 373 (6514): 523—27. PMID 7845465. doi:10.1038/373523a0.
^ Masliah E, Sisk A, Mallory M, Mucke L, Schenk D, Games D (1996). „Comparison of neurodegenerative pathology in transgenic mice overexpressing V717F beta-amyloid precursor protein and Alzheimer's disease”. J Neurosci. 16 (18): 5795—811. PMID 8795633.
^ Hsiao, K.; Chapman, P.; Nilsen, S.; et al. (1996). „Correlative memory deficits, Abeta elevation, and amyloid plaques in transgenic mice”. Science. 274 (5284): 99—102. PMID 8810256. doi:10.1126/science.274.5284.99.
^ Lalonde R, Dumont M, Staufenbiel M, Sturchler-Pierrat C, Strazielle C (2002). „Spatial learning, exploration, anxiety, and motor coordination in female APP23 transgenic mice with the Swedish mutation.”. Brain Research (journal). 956 (1): 36—44, year=2002. PMID 12426044. doi:10.1016/S0006-8993(02)03476-5.
^ „What is Alzheimer's disease?”. Alzheimers.org.uk. 2007. Приступљено 21. 2. 2008.
^ „Prous Science: Molecule of the Month July 2008”. Архивирано из оригинала 28. 07. 2011. г. Приступљено 19. 03. 2010.
^ ^а ^б Schubert-Zsilavecz, M, Wurglics, M (2008/2009). Neue Arzneimittel.
^ Holmes C, Boche D, Wilkinson D, Yadegarfar G, Hopkins V, Bayer A, Jones RW, Bullock R, Love S, Neal JW, Zotova E, Nicoll JA (2008). „Long-term effects of Aβ42 immunisation in Alzheimer's disease: follow-up of a randomised, placebo-controlled phase I trial”. The Lancet (Subscription required)|format= захтева |url= (помоћ). 372 (9634): 216—233. doi:10.1016/S0140-6736(08)61075-2.

Literatura

Schubert-Zsilavecz, M, Wurglics, M (2008/2009). Neue Arzneimittel.

Spoljašnje veze

Molimo Vas, obratite pažnju na važno upozorenje
u vezi sa temama iz oblasti medicine (zdravlja).

[Goodman_Gilman-1] Keith Parker; Laurence Brunton; Goodman, Louis Sanford; Lazo, John S.; Gilman, Alfred (2006). „Chapter 20. Treatment of central nervous system degenerative disorders; Alzheimer's disease (ad)”. Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics (11. изд.). New York: McGraw-Hill. ISBN 0071422803.

[2] Panza, F.; Frisardi, V.; Imbimbo, BP; et al. (2010). „gamma-Secretase Inhibitors for the Treatment of Alzheimer's Disease: The Current State”. CNS Neurosci Ther. doi:10.1111/j.1755-5949.2010.00164.x.

[Spreitzer-3] H. Spreitzer (21. 7. 2008). „Neue Wirkstoffe – Semagacestat”. Österreichische Apothekerzeitung (на језику: German) (15/2008): 780.

[4] Games, D.; Adams, D.; Alessandrini, R.; et al. (1995). „Alzheimer-type neuropathology in transgenic mice overexpressing V717F beta-amyloid precursor protein”. Nature. 373 (6514): 523—27. PMID 7845465. doi:10.1038/373523a0.

[5] Masliah E, Sisk A, Mallory M, Mucke L, Schenk D, Games D (1996). „Comparison of neurodegenerative pathology in transgenic mice overexpressing V717F beta-amyloid precursor protein and Alzheimer's disease”. J Neurosci. 16 (18): 5795—811. PMID 8795633.

[6] Hsiao, K.; Chapman, P.; Nilsen, S.; et al. (1996). „Correlative memory deficits, Abeta elevation, and amyloid plaques in transgenic mice”. Science. 274 (5284): 99—102. PMID 8810256. doi:10.1126/science.274.5284.99.

[7] Lalonde R, Dumont M, Staufenbiel M, Sturchler-Pierrat C, Strazielle C (2002). „Spatial learning, exploration, anxiety, and motor coordination in female APP23 transgenic mice with the Swedish mutation.”. Brain Research (journal). 956 (1): 36—44, year=2002. PMID 12426044. doi:10.1016/S0006-8993(02)03476-5.

[alzheimers.org-8] „What is Alzheimer's disease?”. Alzheimers.org.uk. 2007. Приступљено 21. 2. 2008.

[Prous-9] „Prous Science: Molecule of the Month July 2008”. Архивирано из оригинала 28. 07. 2011. г. Приступљено 19. 03. 2010.

[Zsilavecz-10] а ^б Schubert-Zsilavecz, M, Wurglics, M (2008/2009). Neue Arzneimittel.

[Holmes-11] Holmes C, Boche D, Wilkinson D, Yadegarfar G, Hopkins V, Bayer A, Jones RW, Bullock R, Love S, Neal JW, Zotova E, Nicoll JA (2008). „Long-term effects of Aβ42 immunisation in Alzheimer's disease: follow-up of a randomised, placebo-controlled phase I trial”. The Lancet (Subscription required)|format= захтева |url= (помоћ). 372 (9634): 216—233. doi:10.1016/S0140-6736(08)61075-2.

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]

[8]

[9]

[10]

[11]