Википедија

Цистинурија

Цистинурија (лат. Cystynuria) је аутозомно рецесивни генетички поремећај метаболизма[1] који се карактерише поремећајем транспорта цистина и дибазичних аминокиселина (аргинина, лизина, орнитина) на енгл. "brusch border" мембрани тубула бубрега и мембрани интестинума (црева) што доводи до њиховог неконтролисаног губитка мокраћом и столицом.[2].

Цистинурија
лат. Cystynuria
Класификација и спољашњи ресурси
Специјалностендокринологија

Нормално се мокраћом излучује 100 мг цистина дневно. Болесници са различитим подтиповима хетерозиготне цистинурија излучују до 300 мг цистина на дан, док они се хомозиготном цистинуријом, која „напада“ једну од 1000 особа, излучују и преко 600 мг цистина мокраћом дневно[3].

Мокраћом се у цистинурији излучује цистин у великим количинама, па је мокраћа презасићена цистином чија је растворљивост мала, нарочито у киселој мокраћи, и зато се он може таложити у мокраћном систему и стварати цистинске каменове (калкулусе).[4]

Историја

уреди

Цистинурију је 1810, први описао Воластон као различите врсте мокраћних каменова у мокраћној бешици и сковао термин цистични оксид[5]. Берзелиус у препаратима открива да се камен не састоји из оксида, и он је ту супстанцу назвао цистин, јер је материјал потицао из бешике[6]. Године 1908, сер Арчибалд Герод идентификовао је цистинурију као један од оригиналних "урођених поремећаја метаболизма"[7]. Хеј и сарадници[8] и Дента и Роуз[9] су утврдили ненормално излучивање дибазичних амино киселина лизина, аргинина, и орнитина, код особа са цистинуријом. Године 1955, Харис и сарадници наводе да је комплексан аутозомно рецесивни-образац наслеђивања одговоран за појаву цистинурије[10]. Године 1961, Милн и сарадници доказали су смањену апсорбцију у цревима дибазичних амино киселина код особа са цистинуријом[11].

Године 1954, док је проучавао осетљивост коже на пеницилин и његове деривате, Табачник је приметио да је један од деградационих производа пеницилина, пенициламин, реаговао са цистином и формирао мешовити дисулфид, пенициламин цистеина[12]. Године 1963, Кравел и други истраживачи први користе пенициламин за лечење пацијената са цистинуријом[13].

У последњих неколико година, разумевање генетичких и молекуларних компоненти цистинурије је значајно узнапредовао. У 1993, Ли са сарадницима клониранли су људски cDNA (rBAT енгл. renal basic amino acid transporter) на хромозому 2, шифрован за транспорт протеина за амино киселине цистин и дибазичну амино киселину[14]. Године 1997, Бискегли и други истраживачи идентификованли су тип 3 цистинурије на ланцу 19к13.1.[15]

Епидемиологија

уреди

Цистинурија је релативно ретко хередитарно обољење са аутозомно рецесивним обликом наслеђа и учесталошћу од 1:7000 новорођене деце. Типични животна доб за појаву цистинурије је друга или трећа деценији живота. Код око двадесет пет одсто пацијената (са симптомима болести) прва појава калкулуса (каменова) манифестује се у првој деценији живота, а око 30% до 40% њих прве симптоме доживели су као тинејџери. Око 20% до 40% особа са цистинуријом испољава и мешовите облике поремећаја: хиперкалциурија (19%), хипоцитратурија (44%), а хиперурикозурија (22%)[16].

Хомозиготна цистинурија карактерише се доживотним симптомима болести, повратном појавом калкулуса у мокраћном систему чију појаву је тешко контролисати конзервативним медицинским процедурама. У принципу, више од 50% асимптоматских хомозиготних цистинурија праћено је развојем каменова у бубрегу. Код седамдесет пет одсто пацијената из ове групе присутна је и обострана појава каменова.

Стопа рецидива после хируршких интервенција присутна је у 45% након 3 месеца без лечења од стране лекара. Стопа рецидива уз медицински третман је мања и износи око 25% након 3 године после операције, али је и даље инфериорана у односу на стопу поновног јављања код других врста калкулуса.

Симптоматологија болести је слична оној код других врста бубрежних калкулоза и обухвата бубрежне колике, хроничне инфекције мокраћног система код младих особа са каменом у бубрегу у породичној историји болести.

Компликације цистинуриа су хипертензија, бубрежне инсуфицијенције, повратне инфекције камена у мокраћном систему и бубрегу, па чак и у завршној фази бубрежне болести.

Етиологија

уреди

Цистинурија је релативно ретко хередитарно обољење са аутозомно рецесивним обликом наслеђа и учесталошћу од 1:7000 новорођене деце. Хередитарни поремећај трансепителног транспорта цистина и дибазичних аминокиселина (аргинина, лизина, орнитина) на "brusch border" мембрани тубула бубрега и мембрани интестинума (црева) и доводи до њиховог неконтролисаног губитка мокраћом и столицом.

Трансепителни транспорт аминокиселина је сложени, двостепени, процес. У првом степену транспорта честице се преко "brusch border" мембране уносе у епителну ћелију а у другом степену се преко базолатералне мембра не секретује из ћелије у перитубуларни простор.

Сматра се да на "brusch border" мембрани постоје два сепаратна носачка система (један високо афинитетни за који се „такмиче“ цистин и лизин, по досадашњим сазнањама он је измењен у цистинурији и други нискоафинитетни транспортер који не везује лизин уопште). У недостатку носача за ресорпцију нересорбоване аминокиселине оптерећују мокраћу својом повећаном концентрацијом, при чему само нересорбовани цистин има клиничку манифестацију - рецидивантног бубрежнуог камења. Његова концентрација у мокраћи у цистинурији је далеко већа од оптималне растворљивости (од 250 мг цистина на литар мокраће), те доводи до формирања цистинских кристала као језгра будућих цистинских каменаца[17].

 
 
"Brusch border" мембрана бубрега (лево) и црева (десно) на којој се манифестује хередитарни поремећај трансепителног транспорта цистина

Генетика

уреди
 
Цистинурија је аутозомно рецесивни облик наслеђивања

Још пре више од 40 година у односу на интестинални а не ренални поремећај транспорта, Розенберг класификује хетерозиготне носиоце поремећаја у три типа:

  • Тип I: одсутан интестинални транспорт цистина,
  • Тип II: нормални интестинални транспорт за цистин али одсутан задибазичне киселине
  • Тип III: нормалан интестинални аминокиселински транспорт.

Сви хомозиготни носиоци болести и хетерозиготи тип II имају концентрацију цистина у мокраћи далеко изнад његове границе растворљивости и стварају каменце.

Цистински транспортни ген, лоцираан на кратком краку другог хромозома назван SLA3A1, (ген одговоран за тип I цистинурију) најчешће се описује као мутиран, док тип II и III имају локус измењеног гена на дугом краку 19 хромозома.

Концентрације цистина у хомозиготних и хетерозиготних носиоца болести
Тип цистинурије Концентрација цистина у мокраћи
Хетерозигот
I/N < 200 mg/24 h
II/N 200-400 mg/24 h
III/N > 200 mg/24 h
Хомозигот
I/I 600-1.400 mg/24 h
I/III 600-1.400 mg/24 h
III/III 600-1.400 mg/24 h

Патофизиологија

уреди

Цистинурију карактерише неадекватна реапсорпција цистина у проксимално савијеним тубулима бубрега након филтрирања аминокиселина у гломерулима бубрега, што доводи до прекомерне концентрације ове аминокиселине у мокраћи. Она је једна од неколико урођених грешака у метаболизму укључених у Гародову тетраду. Болест се приписује недостатку у транспорту и метаболизму аминокиселина.

Цистин се може исталожити из мокреаће, ако је мокраћа неутрална или кисела, и током тог процеса може формирати кристале или камење у бубрезима, уретерима или бешици (види табелу).

 
Утицај промене pH на ниво цистина у мокраћи

Лечење пацијената са цистинским каменовима

уреди

Уклањање бола

Уклањање бола изазваног бубрежним коликама може се постићи применом следећих препарата: Диклофенака (Волтарен), Индометацина, Хидроморфин-хидрохлоридa, + Атропин сулфат (Dilaudid-Atropin), Метамизола, Пентазоцина и Трамадола.

Лечење треба заппочети са нестероидним и неопиоидним аналгетицима и мдругим алтернативним лековима у случају да бол перзистира. Диклофенак има утицај на гломеруларну филтрацију код пацијената са редукованом реналном функцијом, али не и код пацијената са нормалном бубрежном функцијом. Када се очекује спонатана пасажа камена, примена 50 милиграмских супозиторија или таблета диклофенака, два пута дневно, током 30-10 дана може бити корисна у редуковању уретералног едема и ризика од рекурентног бола.

Пасажа камена и евалуација бубрежне функције треба да буду потврђене одговарајућим методама. Спонтано елиминисани каменови требају бити анализирани. У случају да се уклањање или смањење бола не може постићи медикаментима, врши се дренажа стентирањем, перкутаном нефростомијом или другим методама уклањања камена.

Спречавање стврања каменова

Повећан унос течности каји треба да обезбеди волумен мокраће од 3000 мл у току 24 сата. Да би се постигне овај циљ пацијент треба конзумирати сваког часа најмање 150 мл течности.

Алкализација мокраће. Треба је спровести тако да пХ мокраће буде изнад 7,5. Ово се може постићи уносом калијум цитрата у дози од 30-10 mmол у две до три одвојене дозе.

У пацијената са 24 часовном екскрецијом цистина испод 3-3,5 mmол примена 3-5 г аскорбинске киселине може бити од користи.

Код високе ексреције цистина неопходно је применити тиопронин 250 до 2000 мг/дневно или каптоприл (75 до 150) мг/дневно.

Лечење лековима

Конзервативне мере, као што су увећан унос течности и алкализација мокраће, у принципу нису довољне за контролу цистинских каменова. Од лекова се користи[18];

Извори

уреди
  1. ^ Fjellstedt, Erik; Harnevik, Lotta; Jeppsson, Jan-Olof; Tiselius, Hans-Göran; Söderkvist, Peter; Denneberg, Torsten (2003). „Urinary excretion of total cystine and the dibasic amino acids arginine, lysine and ornithine in relation to genetic findings in patients with cystinuria treated with sulfhydryl compounds”. Urological Research. 31 (6): 417—25. PMID 14586528. doi:10.1007/s00240-003-0366-6. 
  2. ^ З. Анђелковић, Љ. Сомер, М. Перовић, В. Аврамовић, Љ. Миленкова, Н. Костовска, А. Петровић: Хистолошка грађа органа, 1. издање ("Бонафидес“ Ниш,). 2001. ISBN 978-86-7434-003-5.
  3. ^ (језик: енглески)„The Basics of Cystine Stone Formation and Prevention Cystinuria.org”. Архивирано из оригинала 29. 12. 2011. г. , Приступљено 14. јануара 2012
  4. ^ Remuzzi, Giuseppe; Bertani, Tullio (1998). „Pathophysiology of Progressive Nephropathies”. New England Journal of Medicine. 339 (20): 1448—56. PMID 9811921. doi:10.1056/NEJM199811123392007. 
  5. ^ Wollaston WH (1810). „On cystic oxide. A new species of urinary calculus.”. Trans R Soc London. 100: 223—30. .
  6. ^ Berzellius J (1833). „Calculus urinaires.”. Traite Chem. 7: 424. .
  7. ^ Garrod AE (1908). „Inborn errors of metabolism.”. Lancet. 2: 1. , 73, 142, 214.
  8. ^ Yeh HL, Frankl W, Dunn MS (1974). „The urinary excretion of amino acids by cystinuric subjects.”. The American Journal of the Medical Sciences. 214: 507—12. .
  9. ^ Dent CC, Rose GA (1974). „Amino acid metabolism in cystinuria.”. Q J Med New Series. 214: 507—12. .
  10. ^ Harris H; Mittwoch U; Robson EB; Warren FL (август 1955). „Phenotypes and genotypes in cystinuria.”. Ann Hum Genet. 20 (1): 57—91. PMID 13249226. doi:10.1111/j.1469-1809.1955.tb01278.x. 
  11. ^ Milne, M. D.; Asatoor, A. M.; Edwards, K. D. G.; Loughridge, L. W. (11. 3. 2024). „The intestinal absorption defect in cystinuria”. Gut. 2 (4): 323—337. doi:10.1136/gut.2.4.323. 
  12. ^ Tabachnick, Milton; Eisen, Herman N.; Levine, Bernard (11. 3. 2024). „A New Mixed Disulphide: Penicillamine–Cysteine”. Nature. 174 (4432): 701—702. PMID 13213989. doi:10.1038/174701b0. 
  13. ^ Crawhall, J. C.; Scowen, E. F.; Watts, R. W. (2. 3. 1963). „Effect of penicillamine on cystinuria”. BMJ. 1 (5330): 588—90. PMC 2123483  . PMID 14023737. doi:10.1136/bmj.1.5330.588. 
  14. ^ Lee WS, Wells RG, Sabbag RV; et al. (мај 1993). „Cloning and chromosomal localization of a human kidney cDNA involved in cystine, dibasic, and neutral amino acid transport.”. J Clin Invest. 91 (5): 1959—63. . [Medline], Приступљено 30. 4. 2013.
  15. ^ Bisceglia, L.; Calonge, M. J.; Totaro, A.; Feliubadaló, L.; Melchionda, S.; García, J.; Testar, X.; Gallucci, M.; Ponzone, A.; Zelante, L.; Zorzano, A.; Estivill, X.; Gasparini, P.; Nunes, V.; Palacín, M. (11. 3. 2024). „Localization, by linkage analysis, of the cystinuria type III gene to chromosome 19q13.1.”. American Journal of Human Genetics. 60 (3): 611—616. PMC 1712527  . PMID 9042921. 
  16. ^ Sakhaee, K.; Poindexter, J. R.; Pak, C. Y. (1989). „The spectrum of metabolic abnormalities in patients with cystine nephrolithiasis”. The Journal of Urology. 141 (4): 819—821. PMID 2926871. doi:10.1016/s0022-5347(17)41019-6. 
  17. ^ Emilija GOLUBOVIĆ, Predrag MILJKOVIĆ, Anđelka SLAVKOVIĆ i Saša ŽIVIĆ, CISTINURIJA DESETOGODIŠNJE PRAĆENJE BOLESNIKA. Acta medica Medianae 5 65-72 „STRUČNI RADOVI” (PDF). 2001. Архивирано из оригинала (PDF) 11. 08. 2016. г. , Приступљено 14. јануара 2012
  18. ^ Joly, D. Riev, R. Mejean, A., Dandon, M. and .Lungers, P.(1999). Treatment of cystinuria. Pediatr. Nephrol., 13, 954-950.
  19. ^ Pak, C.Y., Fuller, C. and Sakhaee, K. (1986). Management of cystine nephrolithiasis with alpha - mercaptopropiong lycine. J. Urol., 136, 1003-1008

Спољашње везе

уреди
Класификација
Спољашњи ресурси


 Молимо Вас, обратите пажњу на важно упозорење
у вези са темама из области медицине (здравља).
Преузето из „https://sr.wiki.x.io/w/index.php?title=Цистинурија&oldid=28340251”