Aspartilna proteaza

A1-Propeptid
A1-Propeptid
	<img src="//up.wiki.x.io/wikipedia/commons/thumb/4/44/PDB_1htr_EBI.jpg/220px-PDB_1htr_EBI.jpg" decoding="async" width="220" height="165" class="mw-file-element" data-file-width="800" data-file-height="600"> Kristalna i molekulska struktura ljudskog progastricina na rezoluciji od 1,62 angstrema
Identifikatori
Simbol	A1-Propeptid
Pfam	PF07966
InterPro	IPR012848
Pfam
Dostupne proteinske strukture:
Pfam	structures
PDB	RCSB PDB; PDBe; PDBj
PDBsum	structure summary

Dostupne proteinske strukture:
Pfam	structures
PDB	RCSB PDB; PDBe; PDBj
PDBsum	structure summary

Eukariotska aspartilna proteaza
Eukariotska aspartilna proteaza
	Strukture prirodne i inhibirane forme ljudskog katepsina D
Identifikatori
Simbol	Asp
Pfam	PF00026
InterPro	IPR001461
PROSITE	PDOC00128
SCOP	1mpp
SUPERFAMILY	1mpp
OPM superfamilija	108
OPM protein	1lyb
Pfam
Dostupne proteinske strukture:
Pfam	structures
PDB	RCSB PDB; PDBe; PDBj
PDBsum	structure summary

Aspartilna proteaze ili aspartatne proteaze EC 3.4.23 su katalitički tip proteaznih enzima, koji koriste aktivirane molekule vode vezane za jedan ili više aspartatnih ostataka. Oni kataliziraju razgradnju peptidnih supstrata. U principu, oni u aktivnom mestu imaju dva visoko konzervirana aspartata, a optimalno su aktivni u kiselom pH. Gotovo sve poznate aspartilne proteaze se inhibiraju pepstatinom.^[2]^[3]

Karakterizovane su aspartatne endopeptidaze kičmenjačkog, gljivičnog i retrovirusnog porekla.^[4] Opisano je više aspartil endopeptidaza asociranih sa obradom bakterijskog tipa 4 prepilina^[5] i arheanskog preflagelina.^[6]^[7]

Eukariotske asparaginske proteaze obuhvataju pepsine, katepsine i renine. Oni imaju dvodomensku strukturu, koja proizlazi iz predačke duplikacije. HIV-1 retrovirusna proteaza i retrotranspozonska proteaza ( PF00077) su znatno manji, a čini se da mogu biti homologni jednom domenu eukariotskih aspartilnih proteaza. Svaki domen doprinosi jednim katalitičkim Asp ostatkom, s proširenom aktivnim otvorom, lokalizovanim između dva molekulska režnja. Jedan režanj je verojatno evoluirao iz drugih duplikacijom gena u dalekoj prošlosti. U današnjem enzimu, iako su trodimenzionalne strukture vrlo slične, sekvence aminokiselina su divergentne, osim motiva katalitičkog mesta, koji je vrlo očuvan. Prisustvo i položaj disulfidnih i drugih mostova su konzervirana obeležja asparaginske peptidaze.

Mehanizam katalize

Predloženi mehanizam cepanja peptida putem aspartilnih proteaza.^[8]

Aspartil proteaze su visoko specifična porodica proteaza. Ovi enzimi imaju tendenciju da cepaju dipeptidne veze koje imaju hidrofobni ostatak, kao i beta-metilensku grupu. Za razliku od serinske ili cisteinske proteaze, ove proteaze tokom aktivnosti nemaju kovalentnu vezu s međuproduktom. Proteoliza se stoga odvija u jednom koraku.

Iako su predložene brojni mehanizmi delovanja aspartil proteaza, najšire je prihvaćen generalni kiselinsko-bazni mehanizam koji uključuje koordinaciju molekule vode između dva visoko konzervirana aspartatna ostataka. Jedan od aspartata aktivira voda, apstrahovanjem protona, omogućavajući vodi nukleofilni napad na karbonilni ubljenik supstrata, raskidajući veze i stvarajući tetraedni oksianjon međuprodukta. Njegovo preuređenje dovodi do protonacije cepanog amida što rezultira u razgradnji peptidnog supstrata u dva peptidna proizvoda.^[8]^[9]

Inhibicija

Jedan od inhibitiora aspartanih proteaza je pepstatin.

Klasifikacija

Poznato je pet enzimskih superfamilija (klanova) aspatatnih proteaza, od kojih svaka imala nezavisnu evoluciju istog aktivnog mesta i mehamizma katalize.

Svaka superfamilija sadrži nekoliko proteinskih familija sa sličnim sekvencama. Klasifikacijski sistem MEROPS, ove klanove imenuje abecedno:

Klan AA (porodica pepsina)
Klan AC (na primer: porodica signalnih peptidaza II)
Klan AD (na primer: porodica presenilina)
Klan AE (na primer: porodica Gpr endopeptidaza)
Klan AF (na primer: porodica omptina)

Propeptid

Mnoge eukariotske asparaginske endopeptidaze (porodica A1 MEROPS) peptidaza se sintetišu sa signalnim peptidom i propeptidima. Kod životinja pepsinoliki propeptidi endopeptidaze formiraju zasebnu porodicu propeptida, koji sadrže konzervirani motiv od oko 30 dugih ostataka aminokiselina. U pepsinogenu A, prvih 11 ostataka zrele pepsinske sekvence je razmešteno ostacima propeptide. Propeptid sadrži dva heliksa koji blokiraju pukotinu aktivnog mesta, specifično konzervirani Asp11 ostatak, u pepsinu, se vodonično vezuje sa konzerviranom Arg ostatkom propeptida. Ova vodonična veza stabilizuje konformaciju propeptida i verojatno je odgovorna za iniciranje konverzije pepsinogena u pepsin, u kiselim uslovima.^[10]^[11]

Primeri

Čovek

Ljudski proteini sa ovom domenom

BACE1; BACE2; CTSD; CTSE; NAPSA; PGA5; PGC; REN;

Ostali organizmi

HIV-1 proteaza – glavni cilj lekova u tretmanu HIV-a:

Vidi još

Reference

^ Baldwin E. T.; Bhat T. N.; Gulnik S; et al. (1993). „Crystal structures of native and inhibited forms of human cathepsin D: implications for lysosomal targeting and drug design”. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 90 (14): 6796—800. PMC 47019  . PMID 8393577. doi:10.1073/pnas.90.14.6796.
^ Hadžiselimović R., Pojskić N. (2005): Uvod u humanu imunogenetiku. Institut za genetičko inženjerstvo i biotehnologiju (INGEB), Sarajevo,. ISBN 978-9958-9344-3-8.
^ Bajrović K, Jevrić-Čaušević A., Hadžiselimović R., Ed. (2005): Uvod u genetičko inženjerstvo i biotehnologiju. Institut za genetičko inženjerstvo i biotehnologiju (INGEB), Sarajevo,. ISBN 978-9958-9344-1-4.
^ Szecsi PB (1992). „The aspartic proteases”. Scand. J. Clin. Lab. In vest. Suppl. 210: 5—22. PMID 1455179. doi:10.3109/00365519209104650.
^ Taylor R K; LaPointe CF (2000). „The type 4 prepilin peptidases comprise a novel family of aspartic acid proteases”. J. Biol. Chem. 275 (2): 1502—10. PMID 10625704. doi:10.1074/jbc.275.2.1502.
^ Jarrell KF, Ng SY, Chaban B (2006). „Archaeal flagella, bacterial flagella and type IV pili: a comparison of genes and posttranslational modifications”. J. Mol. Microbiol. Bio technol. 11 (3): 167—91. PMID 16983194. doi:10.1159/000094053.
^ Jarrell KF, Bardy SL (2003). „Cleavage of preflagellins by an aspartic acid signal peptidase is essential for flagellation in the archaeon Methanococcus voltae”. Mol. Microbiol. 50 (4): 1339—1347. PMID 14622420. doi:10.1046/j.1365-2958.2003.03758.x.
^ ^а ^б Suguna K, Padlan EA, Smith CW, Carlson WD, Davies DR (1987). „Binding of a reduced peptide inhibitor to the aspartic proteinase from Rhizopus chinensis: implications for a mechanism of action”. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 84 (20): 7009—13. PMC 299218  . PMID 3313384. doi:10.1073/pnas.84.20.7009.
^ Brik A, Wong CH (2003). „HIV-1 protease: mechanism and drug discovery”. Org. Biomol. Chem. 1 (1): 5—14. PMID 12929379. doi:10.1039/b208248a.
^ Hartsuck JA, Koelsch G, Remington SJ (1992). „The high-resolution crystal structure of porcine pepsinogen”. Proteins. 13 (1): 1—25. PMID 1594574. doi:10.1002/prot.340130102.
^ Sielecki AR, Fujinaga M, Read RJ, James MN (1991). „Refined structure of porcine pepsinogen at 1.8 A resolution”. J. Mol. Biol. 219 (4): 671—92. PMID 2056534. doi:10.1016/0022-2836(91)90664-R.

Spoljašnje veze

MEROPS online database for peptidases and their inhibitors: http://merops.sanger.ac.uk/cgi-bin/family_index?type=P#A Arhivirano na sajtu Wayback Machine (4. april 2017) Aspartic Peptidases
Aspartic+Endopeptidases na US National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)
http://merops.sanger.ac.uk/cgi-bin/famsum?family=A1 Arhivirano 2012-12-23 na sajtu Archive.today MEROPS family A1]

[pmid8393577-1] Baldwin E. T.; Bhat T. N.; Gulnik S; et al. (1993). „Crystal structures of native and inhibited forms of human cathepsin D: implications for lysosomal targeting and drug design”. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 90 (14): 6796—800. PMC 47019  . PMID 8393577. doi:10.1073/pnas.90.14.6796.

[2] Hadžiselimović R., Pojskić N. (2005): Uvod u humanu imunogenetiku. Institut za genetičko inženjerstvo i biotehnologiju (INGEB), Sarajevo,. ISBN 978-9958-9344-3-8.

[3] Bajrović K, Jevrić-Čaušević A., Hadžiselimović R., Ed. (2005): Uvod u genetičko inženjerstvo i biotehnologiju. Institut za genetičko inženjerstvo i biotehnologiju (INGEB), Sarajevo,. ISBN 978-9958-9344-1-4.

[PUB00006548-4] Szecsi PB (1992). „The aspartic proteases”. Scand. J. Clin. Lab. In vest. Suppl. 210: 5—22. PMID 1455179. doi:10.3109/00365519209104650.

[PUB00020023-5] Taylor R K; LaPointe CF (2000). „The type 4 prepilin peptidases comprise a novel family of aspartic acid proteases”. J. Biol. Chem. 275 (2): 1502—10. PMID 10625704. doi:10.1074/jbc.275.2.1502.

[PUB00035904-6] Jarrell KF, Ng SY, Chaban B (2006). „Archaeal flagella, bacterial flagella and type IV pili: a comparison of genes and posttranslational modifications”. J. Mol. Microbiol. Bio technol. 11 (3): 167—91. PMID 16983194. doi:10.1159/000094053.

[PUB00014343-7] Jarrell KF, Bardy SL (2003). „Cleavage of preflagellins by an aspartic acid signal peptidase is essential for flagellation in the archaeon Methanococcus voltae”. Mol. Microbiol. 50 (4): 1339—1347. PMID 14622420. doi:10.1046/j.1365-2958.2003.03758.x.

[pmid3313384-8] а ^б Suguna K, Padlan EA, Smith CW, Carlson WD, Davies DR (1987). „Binding of a reduced peptide inhibitor to the aspartic proteinase from Rhizopus chinensis: implications for a mechanism of action”. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 84 (20): 7009—13. PMC 299218  . PMID 3313384. doi:10.1073/pnas.84.20.7009.

[pmid12929379-9] Brik A, Wong CH (2003). „HIV-1 protease: mechanism and drug discovery”. Org. Biomol. Chem. 1 (1): 5—14. PMID 12929379. doi:10.1039/b208248a.

[pmid1594574-10] Hartsuck JA, Koelsch G, Remington SJ (1992). „The high-resolution crystal structure of porcine pepsinogen”. Proteins. 13 (1): 1—25. PMID 1594574. doi:10.1002/prot.340130102.

[pmid2056534-11] Sielecki AR, Fujinaga M, Read RJ, James MN (1991). „Refined structure of porcine pepsinogen at 1.8 A resolution”. J. Mol. Biol. 219 (4): 671—92. PMID 2056534. doi:10.1016/0022-2836(91)90664-R.

[2]

[3]

[1]

[4]

[5]

[6]

[7]

[8]

[9]

[10]

[11]